2008-12-30 1人回答
健康咨询描述:胰岛素受体是什么?它与胰岛素和血糠的高低有什么关系?
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病情分析:
胰岛素受体由两个α亚基和两个β亚基组成异四聚体,两个α亚基之间以及两个β亚基之间有多个二硫键(S-S)相连. α亚基和β亚基的分子量分别为135kD和95kD.α亚基暴露在细胞膜外侧面,含有与胰岛素受体结合的部位,β亚基的大部分位于胞浆内,小部分穿过细胞膜的双脂质层(穿膜段),α和β亚基均有不同程度的糖化侧链,糖基化的意义可能与受体免疫裂解有关,一些研究认为与受体的结合亲和力也有关.胰岛素受体的分子序列已经全部弄清(图3-1-12),前受体蛋白的整个分子肽链大致可分为11个区段,各段的功能不同,但密切相关,保证了胰岛素信号的正常传导.值得特别提出的是β亚基的穿膜结构域富含疏水氨基酸残基,与胰岛素受体的信息传递有密切联系,在穿膜结构域的下游为细胞膜旁结构域(含972位酪氨酸).此位点的酪氨酸可与胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)结合,传递和扩增胰岛素受体被激活的信号.酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain)中的酪氨酸被磷酸化后,受体即具有磷酸化其他蛋白质(酶)的能力.
胰岛素受体基因位于19号染色体短臂(19p13.2-13.3),有22个外显子,1985年已克隆出人的胰岛素受体基因,有两种亚型.胰岛素受体基因突变可导致胰岛素抵抗和DM.
进一步研究发现,能与胰岛素受体结合的胰岛素单体分子表面存在特定区域.有一些位点被鉴定,改变氨基酸序列或者进行化学修饰后,可以导致胰岛素活性的显著改变.这表明,这些位点在与受体结合中发挥了作用.发生氨基酸序列变化的区域包括A链的N端和C端以及相邻B链的氨基酸残基.受体结合中心不仅存在于形成二聚体的氨基酸残基上(B24~B26),同样也存在于邻近的位置上(A1,Al9,A21,Bl2,Bl6).B24和B25(均为苯丙氨酸)的侧链被其他氨基酸替代(自然变异或半生物合成),可使胰岛素生物活性显著下降.此外,这一区域对于受体结合的负性协同作用(negative cooperation)也非常重要.胰岛素分子上所存在的这一现象提示,胰岛素的这些无极性表面区域与胰岛素受体进行结合后,引起受体细胞外区域的α链交链.
在各种情况下,小的结构异常可以通过对胰岛素分子中稳固的螺旋部分进行相对移动而得到调整.因此,对胰岛素分子结构应从动态角度来分析,这是因为胰岛素分子结构改变对其生物活性更具意义.例如,在A1(甘氨酸)和B29(赖氨酸)之间含有一个短的共价键,尽管与猪胰岛素在结构上有相似之处,但是其生物学活性较低.此外,在B链C端缺乏五个氨基酸残基的胰岛素类似物,可以有完整的生物活性,甚至其活性高于天然胰岛素.
光谱分析表明,在溶液中,胰岛素单体发生折叠,但组成的核心不正常,此与互变状态螺旋部分的移动有关.这种状态被认为是折叠成多种蛋白质分子的中间体.C肽从胰岛素原上裂解后,形成的折叠胰岛素相对稳定.当B24上的苯丙氨酸被甘氨酸替代后,可保留天然胰岛素的大部分生物活性.这种现象说明,尽管在胰岛素颗粒上B链未被包裹入它应该所在的位置,但是它仍旧能够与受体发生反应.
摘自廖二元内分泌学