与大细胞癌相区分的依据是鳞状分化是否存在。局部可存在胞内粘蛋白。即使侵袭性生长未得到确定，如果具有明显的细胞不典型也可确定乳头状型SCC的诊断。小的活检标本表现分化良好的乳头状鳞状上皮时诊断应谨慎，因为乳头状鳞癌与乳头状瘤的区分是困难的。肺的疣状癌非常罕见，包括在乳头状鳞癌之中。前纵隔组织广泛侵袭可导致与胸腺鳞状细胞癌鉴别诊断困难，需要与手术和放射学检查结果相结合。在肺间质中，鳞状细胞癌可被肺泡细胞包绕，有时可被误诊为腺鳞癌。在弥漫性肺泡破坏(DAD)中存在鳞状化生伴细胞不典型应考虑鳞状细胞癌的可能。DAD的一般特征表现如透明膜、弥漫性肺泡隔结缔组织增生伴肺泡细胞增生和细支气管中心性鳞化等有利于认为DAD是一种化生的病变过程。
肺鳞癌多发于50岁以上的男性，常见于面部、头皮、下唇、手背、前臂、阴部等处。尤其是皮肤与粘膜交界处更易发生。初起为暗红色坚硬的疣样小结节，表面毛细血管扩张，中央有角质物附着，不易剥离，用力剥后可出血。皮损逐渐扩大，形成坚硬的红色斑块，表面有少许鳞屑，边境清楚，向周围浸润，触之较硬，迅速扩大形成溃疡，溃疡向周围及深部侵犯，可深达肌肉与骨骼，损害互相粘连形成坚硬的肿块，不易移动，溃疡基底部为肉红色，有坏死组织，有脓液、臭味，易出血。溃疡边缘隆起外翻，有明显炎症，自觉疼痛。如发生在皮肤与粘膜交界处，固潮湿与摩擦更易出血，发展更快，可形成菜花状，破坏性大，有明显疼痛，易转移，预后不良。肺鳞癌患者的治疗，首选的是早期手术治疗，对较大肿瘤及分化良好的患者，首先手术切除，切口要注意广度和深度，手术后照X线，切除标本送病检。此外，二氧化碳、电烙、液氮冷冻等治疗方法均对此病症有效。要想对肺鳞癌病症进行预防，就要避免长时间的日光照射。
体细胞遗传学
细胞遗传学和CGH
研究发现肺鳞状细胞癌和腺癌之间存在一些差异。肺鳞状细胞癌是一种近二倍体或是超二倍体—非整倍体的肿瘤伴有平均染色体数目(在三倍体范围内)。研究认为通过DNA测量检测非整倍性可预测差的预后。细胞遗传学和CGH证实了伴有3q端粒扩增的许多遗传学改变是鳞癌表型的最常见特征。3q24-qter获得可存在于大多数鳞状细胞癌和少数腺癌中。扩增基因尚未明确，其中一个代表基因是P1K3CA，编码磷脂酰胆碱-3激酶的催化亚单位，它是许多细胞信号传导通路的一个基本组分。3号染色体短臂缺失也较常见。其它再发的改变包括染色体4q、5q、8p、9p、10q、11p、13q、17p、18q和21q的缺失伴染色体5p、8q、11q13和12p重复。在病变进展过程中染色体失衡的数目累积增加。小的中间缺失具有基因片段大小增加的趋势，导致与小细胞癌类似的缺失模式。所有重复的染色体臂可凝集形成略小的扩增子。一些特异的改变特别是3p12-p14、4p15-p16、8p22-p23、10q、21q的缺失和1q21-q25、8q11-q25重复与转移表现型有关。
分子遗传学
鳞状细胞癌常表现独特的分子遗传学特征。ErbB(EGFR,HER2/neu,KRAS)通路异常常见于非小细胞癌中但不存在于SCLC中。平均84%的鳞状细胞癌呈EGFR阳性。可检测出表皮生长因子受体蛋白表达的肺癌以鳞癌多见。HER2/neu表达在腺癌中较常见而在鳞癌中少见。KRAS基因活化突变在腺癌中常见(~30%)，而在鳞状细胞癌中罕见。
正常P53基因功能常因为点突变而导致破坏，并在所有类型的肺癌中常见。较多发生于SCLC的突变也可发生于大部分的NSCLC肿瘤包括鳞状细胞癌。
RB基因通路破坏在肺癌中普遍存在。RB基因突变是SCLC中常见的通路破坏机制，但较少见于NSCLC。NSCLC中的破坏机制主要是通过上游通路，特别是由胚胎学或遗传学机制(纯合性缺失、突变、甲基化)导致的P16Ink4失活，可通过免疫组化证实。而cyclinD1和E可呈过表达。
大多数鳞状细胞癌证实存在大的3p等位基因片段丢失，而大部分腺癌和癌前/侵袭前病变表现为较小的3p等位基因片段丢失。FHIT是目前研究较为清楚的基因之一，位于染色体3p14.2，常表现缺失和启动子区域甲基化。另一定位于3p21.3的RASSF1A基因更常在SCLC中表现失活，研究并未证实NSCLC类型之间存在甲基化发生频率的差异。
胚胎性基因沉默
胚胎性基因沉默的主要机制是甲基化，但组蛋白去乙酰化也有重要的协同作用。已经知道或者是怀疑大多数沉默的基因是抑癌基因。甲基化图谱随肿瘤类型而不同，且APC、CDH13和RAR-β的甲基化频率在腺癌中明显高于鳞状细胞癌。
基因表达谱
肺鳞状细胞癌以高水平表达角蛋白基因和表现角化为特征。已采用寡核苷酸和cDNA微阵列杂交技术和基因表达序列分析或SAGE方法对肺鳞状细胞癌的标记物进行了分析。研究结果经比较发现存在明显的重叠。角蛋白5、6、13、14、16、17和19基因在肺鳞状细胞癌的基因表达标记物中占主要地位。在多项研究中报道的其它作为鳞状细胞癌标记物的基因包括胶原VIIα1、galectin7、运动失调性毛细血管扩张症D组相关蛋白、S-100钙结合蛋白A2和大天疱疮样抗原1。另外，肺鳞状细胞癌以P53相关基因P63过表达为特征。目前根据采用SAGE方法创建的基因表达图谱已完成与之相结合的包括每一条染色体臂的转录图谱。该图谱显示了在鳞状细胞癌中伴有明显改变的基因表达方式的已知染色体区域和一个新的位点。这些分子改变的确认可提供肺癌潜在的标记物。