2022-09-14 08:10:14
新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizingenterocolitis，NEC）是最常见的新生儿外科急腹症，主要发生在早产儿，是国内外早产儿在NICU的主要死亡原因之一，但在疾病的初期NEC很难与早产儿“喂养不耐受”相鉴别，因此早期诊断很困难；在NICU的治疗过程中喂养方式及抗生素使用改变了早产儿肠道微生态，又增加了发生早产儿NEC的风险，特别是随着NICU救治水平提高，发生NEC风险高的极低和超低出生体质量早产儿存活率明显提高，这就使得早期识别和治疗早产儿NEC显得尤为重要。
一、早产儿NEC流行病学现状和危险因素的预防
新生儿NEC按发病机制及临床表现，分为原发型和继发型。原发型指经典的早产儿NEC，占新生儿NEC绝大多数（85％～90％），主要发生在已开始肠内喂养的稳定的早产儿，突然起病，无明显诱发因素，在出生第一周后发病，目前认为其是早产儿炎症性肠病；继发性NEC可见于早产儿或足月儿，占NEC的10％～15％，发生于已开始肠内喂养或尚未开始喂养时，常有原发疾病或诱发因素，如先天性心脏病、红细胞增多症、交换输血后、缺氧缺血性损伤、感染、早产儿贫血输血后，其中缺血再灌注损伤占5％～10％，感染约占5％。据美国NICHD研究报道，近年来NEC发生率无明显变化，2003～2007年为5％～15％，在出生体质量小于1500g的早产儿发生率为7％；在出生体质量小于750g的早产儿发生率为15％，但其中50％需要外科手术治疗，对于这些出生体质量小于1500g的早产儿，NEC患儿病死率为20％～30％。不同地区及不同NICU内早产儿NEC发生率不同，各研究报道结果也不同，且随年代变迁，有时具有流行病学的特点。目前我国早产儿中NEC发生率有升高的趋势，但缺乏中国人群NEC流行病学研究报道，特别是对于小于1500g的早产儿NEC发病率尚没有确切数据。
了解早产儿NEC相关的危险因素对其预防有一定意义。目前尚未报道胎儿期发生NEC，因此认为NEC的发生与出生后因素有关。早产是发生NEC最重要的独立危险因素，胎龄与NEC发生率成反比，提示胃肠道发育未成熟是最主要的危险因素。肠内喂养是另一重要的危险因素，90％以上的NEC病例发病前已进行肠内营养，主要与配方奶渗透压、配方奶缺乏免疫活性因子、开始肠道喂养的时间和增加奶量的速度等有关。临床情况稳定的早产儿早期开始肠内营养可增加肠道血流，而长期静脉营养，缺乏肠内营养可引起肠道黏膜萎缩，易发生感染，当后期建立肠道喂养时发生NEC风险增加。
肠壁积气
此外，各种原因引起的胃肠道缺血、使用H2-受体拮抗剂、感染、抗生素应用等均是早产儿发生NEC的危险因素。有研究显示早产儿输血可增加发生NEC风险，但尚未完全明确。因此，目前主要预防策略研究包括：
1．喂养方式（持续喂养与间隙喂养）、开始肠内喂养的时间、增加奶量速度等，特别在在出生体质量小于750g的早产儿，采用标准化的缓慢增加喂养量的方案可降低NEC发生率。
2．使用母乳可明显降低NEC发生率已被证实，母乳中很多成分与羊水成分相似，推测可促进早产儿胃肠道发育成熟，目前研究结果认为早期使用少量母乳开始肠内营养，是预防NEC的重要措施。
3．补充益生菌和益生原，过去十多年的研究已提示其在预防NEC中的作用，2014年在北美进行的最新研究表明：在孕周小于32周的早产儿常规使用双歧杆菌联合乳酸杆菌可降低早产儿NEC发生率（从9.8％下降到5.4，P＜0.02），未发生不良反应。近期发表的系统评价结果也证实益生菌可有效预防早产儿NEC，虽然目前的证据支持应改变临床实践，但在推广到NICU常规使用之前尚有未解决的问题，包括以往研究纳入的超低出生体质量早产儿数量仍较少，这些患儿发育极不成熟，肠道屏障功能差，过早使用活菌制剂的安全性问题；如何获得安全有效的益生菌；需要再进一步研究最佳的益生菌制剂和剂量，以及开始使用及治疗的时间。因此，目前美国儿科学会及欧洲儿科胃肠肝病营养学会（ESPGHAN）均未推荐临床常规使用。
4．乳铁蛋白是乳汁中参与天然免疫功能的糖蛋白，已有多中心研究结果显示：单独使用乳铁蛋白或与益生菌联合使用可降低早产儿NEC发生率，未观察到不良反应。最近的RCT研究得到相似结果：单独使用乳铁蛋白或与鼠李糖乳杆菌联合使用可降低出生体质量小于1500g的早产儿NEC发生率。但目前在进入临床使用之前，尚需要进行大样本临床研究证实其效果。
门静脉积气
二、如何早期识别和诊断早产儿NEC
早产儿NEC早期临床表现非特异性。主要表现腹胀、便血、明显的胃潴留，随后发生肠梗阻或严重感染。全身表现包括精神反应差、苍白、低血压、呼吸暂停、心率减慢或增加、体温不稳定、高血糖或低血糖。部分患儿表现为爆发起病，疾病迅速进展，发生肠坏死和败血症；最常见部位为回肠末端及近端结肠，但全部小肠均可受累，如累及全部小肠，又称为“全肠NEC”（NEC totalis）。在极低出生体质量的早产儿，NEC早期临床表现不明显，因此当患儿出现上述轻微的非特异性表现时应高度怀疑NEC，并进行密切观察；超未成熟儿临床表现更不典型，主要表现为肠梗阻、腹胀和呕吐，X线很少表现肠壁积气，但可见气腹。
上述诊断方法均需要在患儿已发生NEC临床症状和体征后方可发现异常，不能早期预测发生NEC的风险。由于早产儿发生NEC后预后差，进展迅速，因此如能预测NEC发生、早期识别及早期诊断，将有助于指导早期干预。近年来对早产儿
NEC早期识别与诊断的研究主要在以下方面。
1．超声多普勒超声检查具有无创性、可多次重复检查、动态观察的优势，超声可探测直径小于1mm的气泡，超声波对气体的敏感性和特异性高，近年来，随着超声技术的发展，其在早产儿NEC的早期诊断价值在国外已引起关注。使用彩色多普勒超声诊断仪通过观察肠管形态、肠壁回声，有助于早期发现NEC。NEC超声表现主要包括：肠壁黏膜下或浆膜见气体回声，肠腔扩张积液，腹腔积液，门静脉积气等，国外研究已发现可在患儿仅有非特异性临床表现，但X线尚无NEC表现时早期发现NEC，但目前国内临床的超声医师仅有初步的相关研究和尝试，以至超声早期发现NEC对于新生儿科医师和外科医师属于奢望。
2．肠道微生态目前的细菌培养方法不能检测
肠道微生态，采用16SRNA检测技术可检测肠道微生物，了解早产儿肠道微生态情况，通过深入研究探讨其在预测早产儿发生NEC中的价值。近年来使用的高通量测序技术是目前最先进的检测技术，具备通量高、测序快、准确度高等特点，可全面描述微生物群落的复杂性和多样性。期望这一实验研究能早日进入并指导临床。
3．生物学标志物很多研究已在探讨NEC生物学标志物的诊断价值，研究发现很多特异性肠道相关蛋白，如上皮生长因子、interalpha抑制蛋白、小肠脂肪酸结合蛋白、粪便钙卫蛋白等在新生儿NEC早期诊断中具有潜在应用价值。但这些单一指标的诊断价值有限。蛋白组学技术在新生儿医学研究中的应用价值已引起关注，最新的研究是2014年通过蛋白组学分析检测尿蛋白生物标志物，以探讨其对早产儿NEC早期诊断和预测疾病严重程度的价值，结果发现：同时检测尿液中多个生物学标志物（α－2－巨球蛋白样蛋白1、分化蛋白14簇、半胱氨酸蛋白酶抑制剂13、纤维蛋白原α链、色素上皮衍生因子、视黄醇结合蛋白4等）。在早期诊断早产儿NEC及预测疾病严重程度及预后中具有价值。但这些研究数据尚未成为临床诊断的指南。
肠腔扩张
三、早产儿NEC的外科治疗原则和目前现状
早产儿NEC外科干预的绝对指征也是肠穿孔；相对指征同样包括了内科治疗后病情恶化，如严重的酸中毒或血小板减少、休克、少尿、腹块。虽然理论上，探察的最佳时机应该是当严重的肠坏死后，穿孔未发生时。但确定这个“机会之窗”被证明是极具挑战性，目前的一些回顾性分析未能回答我们的疑问：为什么一些NEC患儿能安然无恙，而另一些则会发展为重症疾病。因此，目前临床上认为无论是极低出生体质量还是低出生体质量NEC患儿首要手术指征是腹部X线片提示出现“气腹”；对于未出现气腹，但腹腔穿刺穿出血性或粪汁样液体或出现明显腹胀，大量便血，腹部X线片提示门静脉积气、固定肠襻或中大量腹水，血白细胞升高或血小板降低等NEC进行性加重的临床征象的所有病例，亦有明确的手术指征。对于穿刺阴性但仍有怀疑者，必要时可以进行少量生理盐水灌洗，进一步发现肠坏死出血，予以积极的手术治疗。
原则上外科切除仅为穿孔或坏死的肠组织，保留回盲部，记录存活的长度和坏死的长度，这对于预防早产儿今后的短肠综合征、保留足够长度的健康肠管尤其重要。故肠造瘘术是极低出生体质量及低出生体质量早产儿的首选手术方式，具有手术时间短、操作损伤少、减少吻合口漏的优点，被广泛应用于临床危重病例。
以往对超低出生体质量儿和极危重低出生体质量早产儿的床旁局部麻醉下右下腹置入引流物的“暂时性外科处理”，正在被质疑，多数研究认为该手术方法并未处理坏死肠管，其手术效果具有一定的局限性。
总之，NEC仍然是早产儿死亡和发病的重要原因，目前进行的研究有望今后指导临床进行早期诊断和干预以改善预后。NEC是多种因素引起的早产儿肠道炎症性疾病，母乳喂养和使用益生菌是最有效的预防措施，同时应注意产前母亲使用激素、优化早产儿喂养策略、预防感染、避免长期使用抗生素和抗酸制剂等综合措施具有同样重要的作用。
