1.与其他疾病的鉴别
(1)骨骼系统：此症的骨病变如不规则破坏、软组织肿胀、硬化和骨膜反应，也可见于骨髓炎、Ewing肉瘤、成骨肉瘤、骨巨细胞瘤等骨肿瘤和成神经细胞瘤的骨髓转移，应注意与之鉴别。
(2)淋巴网状系统：肝、脾和淋巴结肿大须与结核、霍奇金病、白血病、慢性肉芽肿病、尼曼-皮克病、戈谢病和海蓝组织细胞增生症等鉴别。
(3)皮肤病：应与脂溢性皮炎、特应性湿疹、脓皮病、血小板减少紫癜等鉴别。皮肤念珠菌感染可能与本病的鳞屑样皮疹相混淆，但此症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点。
(4)呼吸系统：应特别注意与粟粒结核的鉴别，我院曾有多次LCH误诊为结核的教训。
2.与其他组织细胞增生症的鉴别
(1)窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy,SHML)：SHML常表现为双侧颈淋巴结的无痛性肿大，其发生率远较LCH为低，除颈淋巴结受累外，余处淋巴结或结外病变如皮肤、软组织和骨损害可见于40%以上的患者，皮肤病变常为黄色或黄色瘤样，骨病变亦为溶骨性损害，X射线很难与LCH鉴别。SHML的组织学特点为组织细胞群的窦性增生，并与其他淋巴样细胞和浆细胞相混合，病变细胞缺乏典型的LC细胞核凹陷特点，且CDla抗原阴性。超微结构检查缺乏Birbeck颗粒，从而有别于LC。
(2)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphoidhistiocytosis，FHLH)是一组以发热，全血细胞减少和肝、脾肿大为特点的临床综合征，诊断的根据偏重于骨髓、淋巴结、肝脾和脑膜病变。高三酰甘油血症、低纤维蛋白原和脑脊液中淋巴细胞增多为本病的典型改变。FHL为常染色体隐性遗传，诊断上有时与小儿继发性噬血细胞综合征极难区别，后者亦称病毒相关性噬血细胞综合征(viral associated hemophagocytic syndrome，VAHS)，晚些时候，VAHS又扩大应用于其他感染因素所诱发的类似综合征，甚至包括小儿未接受任何免疫抑制剂治疗或未有显著感染的噬血细胞综合征病例。目前尚缺乏实验室或组织病理的方法，将这些综合征区别开来。如缺乏家族史，鉴别家族性或继发性会相当困难。为此，组织细胞协会FHL研究组将FHL和VAHS统一命名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphoidhistiocytosis，HLH)。
(3)此症还应注意与恶性组织细胞病、急性单核细胞白血病和真性组织细胞淋巴瘤相鉴别。