1.体液学说：在正常情况下肺可以清除或灭活来自患者器官或组织的某种因子，但在肺部有病变的情况下，肺不能清除或灭活这种因子，使之进入循环，引起特征性的骨质和软组织增生，但至今未证实这种因子的存在。最近发现的多种肿瘤衍生的生长促进多肽因子为这种学说的发展提供了支持点。
2.神经学说：认为病变器官通过迷走神经传出一种冲动，经反射机制使指端血管扩张、杵状变，当切断迷走神经时，疼痛和体征可以缓解，同时患处血流量亦减少。
3. 受体学说:近年来有人发现肥大性骨关节病患者的糖皮质激素受体和表皮生长因子受体增加尿中表皮生长因子含量升高。并发现糖皮质激素受体和表皮生长因子受体的变化与本病特征性皮肤改变有关，而尿中表皮生长因子含量增高可能与全身性变化如骨膜下新骨形成等有关。还有研究发现继发性肥大性骨关节病病变部位血流量增多认为是由于血供增多及去氧血红蛋白的浓度增多，导致组织相对缺氧而引起肥大性骨关节病的骨膜增生和骨化现象;而原发性肥大性骨关节病病变部位的血流缓慢局部缺氧，与继发性肥大性骨关节病的改变明显不同，但病变相同。其机制如何，目前尚不清楚。有人认为二者应分属于不同的疾病。