2024-03-25 16:16:19
传统的肿瘤解剖病理分期 (如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。2009年St Gallen共识中对乳腺癌复发风险分级定位低、高、中三级，如下所示：
低危患者：淋巴结阴性且符合以下标准：肿瘤直径小于等于2cm，肿瘤组织学分级I级，无脉管瘤栓，HER-2基因无表达或扩增，患者年龄大于等于35岁
中危患者：淋巴结阴性且符合以下标准：肿瘤直径大于2cm，肿瘤组织学分级II-III级，有脉管瘤栓，HER-2基因高表达或扩增，患者年龄小于35岁，腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移），且HER-2基因无表达或扩增
高危患者：腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）且HER-2基因高表达或扩增；腋淋巴结阳性（>=4个淋巴结转移）
但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来。
2011年开始临床上应用4种标记免疫组化ER、PR、HER-2 及Ki-67乳腺癌划分为4类分子亚型：包括Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和三阴性乳腺癌
Luminal （管腔或激素受体阳性）A型：
Luminal A型是其中预后较好的一型，雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性，Ki-67（一种增殖指数）＜14% 且人表皮生长因子受体2（HER2）（-）。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，ER 或PR 阳性细胞数≥1%均认为ER 或PR 阳性，有内分泌治疗指征（但目前ER/PR在1%-9%之间是否是阳性还是有争议的）；并且建议，ER 阳性浸润性乳腺癌病人，无论年龄、淋巴结状态或是否行辅助化疗，都应考虑行辅助内分泌治疗。他莫昔芬曾是ER 阳性乳腺癌病人绝经前内分泌治疗的金标准，且5 年他莫昔芬治疗是其标准治疗。
特点：管腔A（Luminal A）型一般发展相对缓慢，对内分泌治疗敏感。 此类型是乳腺癌最常见的分子亚型，占乳腺癌的比例为44.5% ～69.0%。除了高表达ER、PR 外，还表达激素受体和腺上皮型细胞角蛋白以及表达转录因子FOXA1 等，FOXA1 基因的表达与预后有关，高表达者预后较好。Luminal A 型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。ER 阳性，内分泌治疗有效率为50%～60%，而且ER 水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关，因为HER2 水平为阴性，不适合进行分子靶向治疗。如果ER 和PR 均阳性，有效率可高达80%。此型乳腺癌预后最好，多属早期乳腺癌，复发风险较低，对化疗不敏感。除了少数合并淋巴结转移数目较多、核分级较高、有脉管瘤栓等高危险因素者需接受化疗以外，一般建议可单用内分泌治疗。
Luminal （管腔或激素受体阳性）B型此型分为两个亚型Luminal B（HER-2阴性）和Luminal B (HER-2阳性)：
Luminal B（HER-2阴性）：ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67高表达（大于等于14%）
Luminal B (HER-2阳性)：ER和（或）PR阳性，HER-2过表达或增殖，Ki-67任何水平
Luminal B型（HER2 阳性）也属内分泌治疗敏感型，但是因为此型存在HER2 扩增，对他莫昔芬的反应较Luminal A 型差，而对芳香化酶抑制剂类药物有效率高达88%。因此，对绝经后Luminal B 型病人应首选芳香化酶抑制剂，绝经前病人应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗，同时联合针对HER2 的靶向治疗才能获得最佳疗效。而对于Luminal B 型（HER2 阴性）病人，因为细胞增殖速度快，推荐大部分病人在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗。
Luminal型患者转移的好发部位是骨和胸膜，其中A型、B型的转移部位无显著差异。临床研究发现，Luminal B型患者的预后劣于Luminal A型患者，未接受治疗的Luminal B型患者的总生存（OS）期与高危基底样型和HER2过表达型患者相似。因该型乳腺癌增殖快，复发多见于诊断后最初5年内，但5年后的远处转移率与Luminal A型无显著差异。增殖率高、化疗及内分泌治疗效果不理想。蒽环类和紫杉类化疗方案仍是首选。对HER-2阴性Luminal B型建议内分泌治疗±化疗；而对 HER2阳性型一般考虑化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗，目前尚无资料显示这类患者可免于化疗。
Erb-B2 (HER-2)过表达型
特点：ER和PR缺失，HER-2阳性（非luminal），HER-2过表达或增殖
HER-2过表达型又称HER2阳性（非Luminal）型，ER和PR缺失，HER2过表达或增殖。此型乳腺癌是一种特殊亚型，具有较差的临床生物学特征，多为晚期，有腋窝淋巴结转移倾向，恶性程度高，对化疗敏感，预后差，进展迅速。含蒽环类紫杉类为主的方案可能使患者获益。
HER2 阳性病人由于ER、PR 低表达或无表达，对内分泌治疗无效。尽管预后较差，但其对化疗及抗HER2 靶向治疗均具有良好的反应性。故目前临床上以化疗及抗HER2 靶向治疗为主（即化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗）。
对于HER2 阳性乳腺癌，靶向治疗的应用在早期乳腺癌的辅助治疗中，3年的复发风险降低了50%，另外在其新辅助治疗策略中至关重要，HER2 阳性乳腺癌病人的新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗，能使pCR 率提高约20%。
Basal-like (基底样)型
基底样型乳腺癌中85%为三阴性乳腺癌（TNBC），但二者不能完全等同，不过基本治疗接近。典型的基底样型乳腺癌低表达ER、PR及HER2，高表达乳腺基底或肌上皮细胞的标志物，如CK5、CK14、caveolin-1、CAIX、p63和EGFR。
Basal-like 型起源于乳腺导管上皮外层肌上皮细胞，病理组织学分级较差，多为3 级，细胞增殖比例较高，且多伴p53 及BRCA1 突变，基底细胞标记物CK5/6、CK-17 也多为阳性。其5年存活率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表，多见于绝经前年轻病人，内脏转移、脑转移率较高，其预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速。
TNBC 免疫表型为低表达ER、PR 及HER2，对内分泌治疗与曲妥珠单抗靶向治疗均不敏感。TNBC 约占乳腺癌的15%左右，TNBC 基因分型主要为基底细胞型（Basal-like），二者之间有约85%的重叠，但TNBC还包含一些其他组织学类型，如低危（典型）髓样癌及腺样囊性癌，该肿瘤恶性程度低，预后较好。
无针对性的标准治疗方案。虽然对化疗较为敏感，但其远处复发出现更早（术后前5年）。与非TNBC相比，TNBC出现脑、肺及肝等内脏转移的概率要高，骨转移概率低。回顾性分析显示，TNBC对新辅助化疗更敏感，达病理学完全缓解（pCR）者中TNBC与非TNBC间3年生存率无差异，而未获pCR TNBC者往往预后很差。
多项大规模国际多中心临床试验证实紫杉类联合或序贯蒽环类的化疗方案对TNBC 显示出优于传统蒽环类联合化疗方案。
总结：
有报道提出（720 例乳腺癌中位随访70 个月后），Luminal A 型和Luminal B 型局部复发率差异无统计学意义，HER2 阳性型和三阴性乳腺癌局部复发风险高于Luminal A 型和Luminal B 型，其5 年局部复发率Luminal A 型0.8%（95% CI 0.3%~2.2%），Luminal B 型1.5%（95% CI 0.2%~10%），HER2 阳性型8.4%（95% CI 2.2%~30.0%），三阴性乳腺癌7.1%（95% CI 3.0% ~16.0%）。与Luminal A 型相比，HER2 阳性型和Luminal B 更趋向于多发病灶和腋窝淋巴结转移，但三阴性乳腺癌的远处转移率（42.9%）明显高于Luminal A 型（37.1%）、HER2 阳性型（11.4%）和Luminal B 型（8.6%），且三阴性乳腺癌是预测远处转移的独立预后因素。
分子分型不同的乳腺癌其存活率显著不同：Luminal A 型最长，Luminal B 型次之，HER2 阳性型和三阴性乳腺癌预后最差，三阴性乳腺癌最短。