病因复杂，目前认为其可能与遗传、环境因素、感染、皮肤屏障功能异常、Th1/Th2失衡及神经免疫异常等多种因素有关。常伴有个人及家族特应性病史(哮喘，过敏性鼻炎等)，在遗传基础(FLG基因突变)，多种环境因素造成的免疫异常。有研究表明，不同树突状细胞亚类通过影响炎症细胞的聚集、T细胞的活化、细胞因子和趋化因子的释放等在AD发病中起关键作用。此外，AD患者存在天然皮肤屏障功能障碍，皮肤极易发生微生物的感染和定殖，进而引起异常免疫反应形成皮肤炎症性病变，抗感染治疗可明显改善病情，推测其一方面可能与感染释放的超抗原促进T细胞活化有关，另一方面可能与感染导致Th1/Th2失衡有关。研究提示Th1/Th2型细胞因子与AD皮损发生关系密切，不同时期及不同程度的皮损中细胞因子表达水平有差别，急性期以Th2为主，慢性期则Th1反应明显增强。AD患者的病损部位还伴发着严重的瘙痒症状，临床上第二代抗组胺药物治疗AD的瘙痒效果不佳，而第一代镇静类抗组胺药物治疗对于AD瘙痒具有较好的疗效，提示神经免疫因素在AD发病机制中的作用。
