引起小肠瘘的原因很多，大致可分为手术、外伤、疾病引起和先天性四类。
1.手术因素 胃肠道手术是小肠瘘最常见的原因。有资料表明，80%的肠瘘发生在手术后，且多发生在一些常见手术后。
胃肠道的吻合为最常见导致吻合口瘘的原因。除病人全身营养状况欠佳，愈合能力下降之外，主要是由于手术技术操作上的欠缺所致，如吻合两端管径相差过多、对合不均、吻合过密或过稀等。吻合口血供不良或张力过大、吻合部肠壁充血水肿、瘢痕或有癌浸润，以及术后吻合口远端肠道有梗阻等也易致瘘发生。
由于十二指肠仅有部分腹膜覆盖，无浆膜层，在吻合或缝合后易发生瘘。按瘘发生于残端缝闭处或肠壁切开缝合处可分为端瘘和侧瘘两种。端瘘多发生于胃切除术后，残端有瘢痕组织，或血供不良，或缝合技术不当等易致端瘘发生。侧瘘多发生在经十二指肠壶腹括约肌切开成形术后。此时可由于遗漏缝合而产生的十二指肠后壁瘘，也可为前壁瘘。右肾切除术或右侧结肠手术时也有可能误伤十二指肠。
腹部手术时麻醉欠佳而致显露欠佳，或因广泛肠粘连，或因术者经验不足、操作粗暴损伤肠壁或致血供不良而造成肠瘘。术中不恰当地作肠管切开减压，也可导致肠瘘发生。
术中遗留异物大多造成腹腔脓肿，进而导致肠瘘。腹部手术放置引流管，由于引流管太硬，紧压于肠壁上而形成肠外瘘。腹腔内引流管用负压吸引时可能吸住肠壁，引起肠壁缺血坏死而穿孔。
2.外伤造成 无论是锐性还是钝性腹部外伤均有可能损伤肠管而致肠瘘，尤其是部分位于腹膜后的十二指肠，因其活动度小，较为固定而易受挤压致破损。腹部放射治疗也有可能损伤肠壁而致肠瘘。
3. 疾病引起 急性阑尾炎穿孔形成阑尾周围脓肿，当脓肿引流后常可形成阑尾残端瘘。Crohn病、肠结核等炎性肠病和肠道肿瘤均可致肠穿破和肠瘘。Crohn病和腹腔脓肿等炎性疾病亦可造成不同肠段间的内瘘。当胆囊因炎症与十二指肠发生粘连后，胆囊内结石可压迫胆囊粘连处而造成缺血、坏死而成为内瘘，即胆囊十二指肠瘘。胆囊也可与胃或结肠形成内瘘。十二指肠球部溃疡亦可合并胆囊或胆管十二指肠瘘。急性出血性坏死性胰腺炎并发脓肿后也可使肠道溃形成肠瘘。
4.先天性异常 由于胚胎发育时卵黄管未闭，可造成先天性肠瘘。
