一、外阴湿疹的病因

　　1.病理性高PRL血症病理性高PRL血症多见于下丘脑-垂体疾病，以PRL瘤最为多见。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘脑-垂体肿瘤、浸润性或炎症性疾病、结节病、肉芽肿以及外伤、放射性损伤等均是由于下丘脑多巴胺生成障碍或阻断垂体门脉血流致使多巴胺等泌乳素释放抑制因子(PIF)不能到达腺垂体所致。由于泌乳素释放因子(PRF)增多引起高PRL血症的情况见于原发性甲减、应激刺激和神经源性刺激。慢性肾功能衰竭患者由于肾小球滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝脏的灭活障碍致血PRL升高。某些风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬化症也可出现高PRL血症，但与疾病的活动性和血清学异常无相关性，自身免疫性疾病伴高PRL血症的原因不明。高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。

　　2.药物性高PRL血症能引起高PRL血症的药物众多，包括多巴胺受体拮抗剂、含雌激素的口服避孕药、某些抗高血压药、阿片制剂及H2受体阻滞剂(如西咪替丁)等。其中多巴胺受体拮抗剂是一些具有安定、镇静或镇吐作用以及抗抑郁、抗精神病类药物。在常用剂量时血PRL一般不超过100μg/L。口服多潘立酮5～7天后所致高PRL血症水平在35～70μg/L之间，偶可明显升高，被误诊为PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃复安)的作用最强，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的动态试验以协助PRL瘤的诊断。

　　3 .PRL瘤PRL瘤的发病机制曾有过几种假说。以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大规模研究表明口服避孕药，尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系。现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用。用分子生物学技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选基因，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有肝素结合分泌性转型基因、垂体瘤转型基因。肿瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多发性内分泌腺瘤综合征-I型患者中被发现。由于这些基因的变异，解除了垂体干细胞的生长抑制状态，转化成某种或几种腺垂体细胞，并发生单克隆增殖。在下丘脑激素调节紊乱、腺垂体内局部形成肿瘤，导致某种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。特异性肿瘤分子标志物的发现有助于微腺瘤的早期诊断及治疗，并为选择合适的随访方案提供依据，对家族性MEN-I进行家族筛查也将成为可能。

二、外阴湿疹的症状

　　1.女性PRL瘤多为微腺瘤，见于20～30岁青年。典型症状为闭经-乳溢-不育三联征。继发闭经多见，约占90%。乳溢是本症主要表现，多为触摸性泌乳，占50%～90%。性功能障碍约占60%，主诉性欲减退或缺如、性感丧失、性高潮缺如、交媾痛等。其他性腺功能减退的症状有经期缩短、经量稀少或过多、月经延迟及不孕。此外，因血清降低引起乳腺萎缩，阴毛脱落，外阴萎缩、阴道分泌物减少等症状。女性青少年患者可发生青春期延迟、生长发育迟缓及原发性闭经。流产者约30%。还有伴随的代谢障碍表现如肥胖、水钠潴留等症群。闭经-不育可由于高泌乳素血症对性功能的抑制作用所致，表现于下丘脑水平，由于它干扰了正常的雌激素对促性腺激素释放激素(LRH)分泌的正反馈作用而致LH高峰与排卵。近来有人提出PRL使内源性阿片多肽(EOP)受体的活性增加，EOP影响DA的变化有关。PRL可能增加了正中隆起外栅区DA释放，从而抑制LRH释放，降低了垂体-性腺轴功能;还作用于卵巢水平，PRL竞争制抑卵巢受体对促性腺激素的作用，可致黄体功能不足，使孕酮合成障碍和轻度雌激素合成障碍等，从而导致月经紊乱，闭经。排卵停止又可致低雌激素血症，进而引起阴道分泌减少、性交疼痛以及性欲减退等。月经紊乱有人认为与血清PRL水平有关，与肿瘤大小也有关，当其处于微腺瘤(<10mm)阶段时仍有受孕可能，但流产机会比正常人多。部分长期高泌乳素血症患者由于低雌激素血症可发发生骨密度减低，如伴发肾上腺产生去氢异雄酮过多，还可发生轻度多毛、痤疮。此外，女性泌乳素微腺瘤多在闭经-不育治疗中，由于外源性雌激素的刺激而致肿瘤迅速扩大，因而值得临床注意。

　　2.男性PRL瘤男性泌乳素瘤诊断时一般较大，常向鞍上发展，但相对少见。主要表现性功能减退的症状，约占83%，可为完全性或部分性。如程度不等的性欲减退、阳痿，男性不育症及精子数目减少。由于症状进展缓慢且有较大波动，不易引起患者注意，就诊时大多较晚，此时影像学检查证实已多为大腺瘤，神经压迫症状较明显。体格检查可发现病人胡须稀疏，生长缓慢，阴毛稀少，睾丸松软。男性青少年患者青春期发育及生长发育停止，体态异常和睾丸细小。此外，男性约69%可肥胖。

　　3.肿瘤压迫症群多见于大的或晚期PRL瘤及其他类型垂体腺瘤、下丘脑及鞍旁肿瘤因瘤体巨大向鞍上扩展而阻断PIF引起高PRL血症者。最常见的局部压迫症状是头痛和视觉异常。头痛的原因多为大腺瘤引起的颅内压增高，可伴恶心、呕吐。男性PRL瘤患者头痛发生率较女性患者高，约为63%。有些PRL微腺瘤虽然占位病变不明显，也可出现头痛(50%)，其原因尚不清楚。

　　垂体肿瘤向上扩展压迫交叉时;可出现视觉异常症，如视力减退、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹等。最典型、常见的是由于视交叉受压引起的双颞侧偏盲。压迫部位不同，视野缺损形式也各异。压迫视束时产生同侧偏盲，压迫视神经时出现单眼失明。早期压迫症状不重，但由于营养血管被阻断、部分神经纤维受压出现视力下降及视物模糊。后期眼底检查可见视神经萎缩。垂体肿瘤可引起以下5种类型视野缺损及视力减退：

　　(1)双颞侧偏盲：为最常见的视野缺损类型，占80%。因垂体肿瘤压迫视交叉的前缘，损害了来自视网膜鼻侧下方、继而鼻侧上方的神经纤维所致。开始为外上象限的一个楔形区域的视野发生障碍，继而视野缺损逐渐扩大到整个外上象限，以后再扩展到外下象限，形成双颞侧偏盲。在早期先出现对红色的视觉丧失，用红色视标做检查易早期发现视野缺损的存在。患者视力一般不受影响。

　　(2)双颞侧中心视野暗点(暗点型视野缺损3)：此类型视野缺损约占10%～15%，由于垂体肿瘤压迫视交叉后部，损害了黄斑神经纤维。遇到这种情况时应同时检查周边和中心视野，以免漏诊。此类型视野缺损也不影响视力。

　　(3)同向性偏盲：较少见(约5%)，因肿瘤向后上方扩展或由于患者为前置型视交叉(约占15%)导致一侧视束受到压迫所致。患者视力正常。此型和前一类型视野缺损还可见于下丘脑肿瘤，如颅咽管瘤、下丘脑神经胶质瘤及生殖细胞瘤。

　　(4)单眼失明：此种情况见于垂体肿瘤向前上方扩展或者患者为后置型视交叉变异者(约占5%)，扩展的肿瘤压迫一侧视神经引起该侧中心视力下降甚至失明，对侧视野、视力均正常。

三、外阴湿疹的检测

　　1.基础PRL测定

　　血PRL基础浓度一般小于20μg/L。血清标本抽取时间并无严格限制，一般只要不在睡醒前高峰分泌时间即可，也无需禁食。为排除脉冲分泌或静脉穿刺的影响，应多次重复采取血样。最好的方法是留置静脉导管，病人休息2h后采血，多次抽取标本，每次间隔时间约20min，共约6次左右取其平均值(消除脉冲式分泌的影响)。

　　分析结果要考虑有无生理性、药物性因素的影响。如血PRL在20μg/L以下可排除高泌乳素血症。大于200μg/L时结合临床及垂体影像学检查即可肯定为PRL瘤。如果达到300～500μg/L，在排除生理妊娠及药物性因素后，即使影像检查无异常，也可诊断为PRL瘤。血清PRL在200μg/L以下者，以往用各种兴奋或抑制(少见)试验来鉴别是否为PRL瘤。由于这些动态试验并无特异性，且稳定性差，因而临床上更多地依赖于高分辨率CT和MRI。一般PRL的生理性增加的幅度为20～60μg/L，基础血清PRL大于60μg/L而小于200μg/L的患者必须结合下丘脑-垂体的影像检查结果来判断是否为PRL瘤。少数高PRL血症患者尽管基础PRL增高，但无明显临床症状，或PRL瘤患者经药物治疗后症状转好，而PRL下降不显著，要注意循环血液中PRL组分不均一性可能。PRL的二聚体及多聚体虽然具有免疫活性，但生物活性很低。虽然大多数PRL瘤像正常PRL细胞一样以分泌PRL单体形式为主，但少数PRL瘤可产生较多的二聚体及多聚体PRL。必须注意，所有病理性高泌乳素血症患者在怀疑为下丘脑一垂体疾病而作MRI检查前，必须先详细询问病史、体格检查及常规肝、肾功能检查以逐一排除药物性、应激性、神经源性及系统性疾病可能，其中尤其要排除原发性甲减。

　　2 .PRL动态试验

　　(1)TRH兴奋试验：在基础状态下静注入工合成的TRH200～400μg(用生理盐水2ml稀释)，于注射前30、0min及注射后15、30、60、120及180min分别抽血测血清PRL。正常人及非PRL瘤的高PRL血症患者峰值多出现在注射后30min，峰值/基值大于2。PRL瘤者峰值延迟，峰值/基值<1.5。

　　(2)氯丙嗪(或甲氧氯普胺)兴奋试验：基础状态下肌注或口服氯丙嗪30mg或甲氧氯普胺(胃复安)10mg，分别于给药前30及0min，给药后60、90、120及180min抽取血标本测PRL。正常人及非PRL瘤性高PRL血症患者的峰值在1～2h，峰值/基值大于3。PRL瘤无明显峰值出现或峰值延迟，但峰值/基值<1.5。

四、外阴湿疹的医治

　　药物治疗药物治疗为首选治疗方法。溴隐亭(bromocriptin)于1971年开始用于临床。经过20多年的临床观察，表明它在降低血清PRL水平、缩小肿瘤、改善视野缺损及脑神经受压症状、恢复性腺功能等方面均以取得显著的疗效。目前己有多种新型多巴胺D2受体激动剂问世，对D2受体选择性较强的有培高利特(pergolide)、喹高利特(八氨苄喹啉)和卡麦角林(cabergoline)等。

　　(1)溴隐亭：

　　①作用机制：溴隐亭是一种非激素的半人工合成的麦角生物碱衍生物(2-溴-α-麦角隐亭甲磺酸盐)。在受体部位模仿多巴胺的作用。它优先激活D2受体，但位置也有活性，可在体内许多部位兴奋多巴胺受体，由此会产生一定不良反应。它可与正常或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体结合，产生多巴胺一样的生理作用，抑制PRL的合成和分泌其一是直接兴奋垂体PRL分泌细胞上的多巴胺受体，其二是间接兴奋下丘脑的多巴胺受体而增加PIF的释放，从而用来治疗由高PRL血症引起的性功能减退、闭经、不育、PRL瘤以及产后泌乳的抑制和一些乳房病变。此外，溴隐亭使多巴胺不足引起的LH增高恢复正常，使增高的GH水平下降。它对大多数PRL瘤患者有效，能降低血清PRL，使肿瘤缩小，从而消除视野缺损和脑神经压迫等症状、恢复被抑制的性腺功能。

　　溴隐亭不仅能抑制PRL细胞合成PRL，还可抑制其DNA的合成、PRL细胞的增殖及肿瘤的生长，这是通过抑制PRLmRNA转录和PRL合成实现的。在治疗的开始6周内，肿瘤细胞的胞吐现象减少，细胞质内PRL分泌颗粒增加，随后减少，粗面内质网和高尔基体恢复正常，胞浆容积减少。治疗6个月后，肿瘤细胞凋亡、肿瘤组织可见巨噬细胞浸润、细胞间基质和胶原纤维增多。如在治疗早期停药则肿瘤可重新生长、PRL分泌颗粒增加。但长期治疗后停药，一般较少出现肿瘤复发。肿瘤缩小程度与血清PRL水平下降程度并不平行。

　　②用量及用法：溴隐亭在胃肠道内吸收率为25%～30%，并与口服剂量及血浆PRL峰值水平有线性关系。单次口服2.5mg，3h血清药物浓度达到峰值，7h后降到最低点，11～14h后很难测到。溴隐亭的首过效应强，吸收的剂量仅有6.5%不被肝脏代谢。溴隐亭的一般治疗剂量为2.5mg，2～3次/d，少数需要更大剂量。有效治疗剂量与肿瘤大小及PRL水平无关。2.5mg的溴隐亭可抑制PRL水平14h，在有些患者其生物活性可维持在24h之久。大多数患者对溴隐亭的耐受性好。常见的副反应是恶心和体位性低血压，偶尔伴有呕吐。体位性低血压多在治疗开始时出现。与食物同服或开始时服1.25mg/d，并在随后的7～14天内逐渐增加剂量至2.5mg，2～3次/d，可避免或减轻副作用。阴道放置溴隐亭片可取得和口服相似的疗效。前者血循环中溴隐亭水平上升缓慢但最终峰值较高。单次阴道给药，药效可持续24h之久，且胃肠道反应较小。每天只需留置2.5mg。溴隐亭-LAR(Parlodel-LAR)是一种长效的注射用溴隐亭制剂，5h内血中溴隐亭达到峰值，副反应很少，12～14h内血清PRL水平降至基础值的10%～20%，并能维持2～6周，肿瘤也很快缩小。但用量过大时，要注意副作用的发生。

　　③疗效及监测：不同患者对溴隐亭治疗的反应程度不一，这与腺瘤细胞表面多巴胺受体数目和受体亲和力有关。多巴胺受体数目越多，溴隐亭治疗的效果越好。疗效差异与药物剂量无关，因为即使是单次给予2.5mg的溴隐亭，反应程度也不尽相同。溴隐亭可使80%～90%的PRL微腺瘤患者恢复正常的PRL水平，60%～75%的大腺瘤患者用溴隐亭治疗后不仅PRL水平恢复正常，并且肿瘤缩小程度在50%以上。如果PRL水平有显著下降，即使未完全恢复正常水平，也能使月经恢复正常并恢复正常排卵功能。对溴隐亭敏感的患者长期药物治疗可使其PRL水平进一步下降。此外，药物治疗PRL显著增高的PRL瘤患者，其恢复正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不显著者慢得多。

　　长期溴隐亭治疗可引起肿瘤血管周围纤维化。长期治疗微PRL瘤不影响以后手术治疗的效果;对于PRL大腺瘤患者长期的溴隐亭治疗(疗程大于6～12周)可以因纤维化形成而减少以后手术完全切除肿瘤的机会，而且取得疗效后如立即停药可导致肿瘤重新增大，因此大腺瘤患者停药必须慎重。可以逐渐减量并严密观察血PRL，如每月2.5mg(或更小)时PRL不再增加或肿瘤不再增大时，可考虑停药。

　　5%～10%的患者对溴隐亭不敏感(溴隐亭抵抗)。这不仅与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关，可能也涉及到受体转录后的拼接缺陷。用放射性标记的多巴胺D2受体配体使患者的腺瘤显像，显像程度越低，瘤细胞表面D2受体越小，可以此来预计患者对溴隐亭的反应。定期视野检查是较灵敏的早期疗效观察方法，在有些大腺瘤的药物治疗早期，即使肿瘤无明显缩小，视野缺损可先有明显改善。

　　④副作用：少见的副作用有指(趾)端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘等，一般在服药后1～2个月内发生。此外还可引起如幻听、幻觉、情绪变化等精神症状，停药72h后症状可缓解。有报道溴隐亭可使原有精神分裂症患者的症状加重，其他潜在的副作用有白细胞减少、血小板减小、肝炎、水肿、心肌梗死及室上性心动过速等。肿瘤缩小后可偶尔发生脑脊液鼻漏。

　　(2)卡麦角林：卡麦角林(cabergoline)对D2受体有高度选择性和亲和力，从垂体组织中清除缓慢，经肠肝循环的药物量大，故其作用持续时间长，半衰期62～115h，每周服药1～3次，副作用比溴隐亭小，耐受性优于溴隐亭。欧洲一项多中心协作研究包括459例女性高泌乳素血症患者但不包括PRL大腺瘤，结果显示卡麦角林治疗组(0.5～1.0mg，每周2次口服)使83%患者PRL恢复正常水平，而溴隐亭组(2.5～5mg，每天两次口服)为59%;恢复排卵性月经分别为72%和52%;因不能耐受副反应而停止治疗的分别为3%和12%，这表明卡麦角林在治疗妇女高PRL血症上比溴隐亭的疗效及耐受性要好。Colao等对23例大PRL腺瘤患者予每周0.5～1.0mg的小剂量卡麦角林治疗，52%的患者肿瘤缩小程度>50%，39%的缩小程度为25%～50%，9%的缩小程度25%。另有文献报道，卡麦角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢复正常，肿瘤缩小。此外，对溴隐亭抵抗的患者改用卡麦角林治疗也可能有效。

　　(3)其他药物：

　　①培高利特(pergolide)主要用于治疗Parkinson病，疗效长(药物可持续24h)，是多巴胺受体选择性的人工合成的麦角生物碱衍生物。它与溴隐亭疗效相当，每天剂量为50～150μg，每天服药1次，从小剂量开始逐渐增量。不良反应与溴隐亭相似，部分对溴隐亭抵抗的患者对培高利特也不敏感。

　　②喹高利特(Quinagolide ，商品名诺果宁)是人工合成的非麦角类多巴胺受治疗有效。