借药物基因组学之力促进合理用药

随着人类基因组研究及基因分析技术的飞速发展，越来越多的药物效应的个体化差异与基因多态性的关系被阐明，药物基因组学为临床个体化用药开辟了新途径。在日前召开的2012紫禁城国际药师论坛“TDM、基因化学与个体化用药”专题会上，有关专家表示，我国应在借鉴国外药物基因组学研究成果的同时，建立自身的药物基因

随着人类基因组研究及基因分析技术的飞速发展，越来越多的药物效应的个体化差异与基因多态性的关系被阐明，药物基因组学为临床个体化用药开辟了新途径。在日前召开的2012紫禁城国际药师论坛“TDM、基因化学与个体化用药”专题会上，有关专家表示，我国应在借鉴国外药物基因组学研究成果的同时，建立自身的药物基因组学数据库，并更广泛地将其用于指导和优化临床用药之中。

基因组学与合理用药关系密切

北京朝阳医院药事部主任刘丽宏教授表示，新药开发是一个漫长而耗资巨大的过程，因此合理应用已经上市药品，使药物的疗效达到最好、降低不良反应的发生是非常必要的。药物基因组学是优化药物应用的重要途径，药物的吸收、分布、代谢、消除和药物的靶点相关基因的多态性决定了不同个体对药物反应性的差别。

卫生部全国合理用药监测系统专家、原海军总医院药剂科主任孙忠实教授介绍，有资料分析了1991～2000年18个药物不良反应报告，发现不良反应发生率最高的27个药物中，有16个药物的不良反应发生至少与一种药酶基因多态性有关；随机抽查药物中，也有7%～12%的药物与基因相关。这提示我们如果依据患者个体的基因多态性给药，即可大大减少不良反应的发生。“基因组决定药物的效应！”

孙忠实以β肾上腺素能受体阻滞剂（β-阻滞剂）举例说，该药自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其是心血管疾病诸如心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常以及心肌病等，已成为临床治疗心血管病的常用药物。β-阻滞剂发展极快，迄今美国食品药品管理局（FDA）批准的已有17种之多。但不同类别的β-阻滞剂的药理学特点等各异，加之包括药物的适应证、剂量，患者的性别、年龄、体重、共患疾病以及并用药物等不同，因此，必须有针对性地合理选用。尽管如此，β受体阻滞剂的总有效率也只有30%～60%。为什么会出现这样的情况？孙忠实解释说，现已明确这种差异与患者所携带药酶的高度变异相关。主要依赖基因多态性最频繁的、CYP2D6代谢的β-阻滞剂有美托洛尔、倍他洛尔、卡维地洛、奈必洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔以及阿普洛尔；而比索洛尔、阿替洛尔等则不依赖于此。如临床应用广泛的美托洛尔受药酶基因多态性的影响显著，70%～80%代谢经由CYP2D6，如将其给予携带CYP2D6慢代谢型（PM）的患者时，美托洛尔可因代谢减慢，血药浓度显著增高而易导致低血压、头晕、心动过缓等不良反应。“CYP2D6基因多态性决定了美托洛尔的作用。”孙忠实认为，从药物基因组学的观点审视，安全选用β-阻滞剂的标准是“水脂兼溶+高β1选择性-基因多态性-内在拟交感活性”。

期待建立中国人的基因组学数据库

刘丽宏表示，目前FDA明确提出了超过100种药物的安全性或疗效与个体的基因多态性有关。FDA建议，在患者应用这些药物之前需要对患者的特定基因进行测定，避免发生一些严重的不良反应，或选择对患者疗效最好的药物。

“目前，在FDA推荐使用前应检测基因多态性的药品中，美托洛尔是17个β-阻滞剂中的惟一产品。”孙忠实也举例说。值得警戒的是，诸多研究表明，西方人与东方人间CYP2D6*10等位基因突变频率存在明显种族差异。

中国人携带CYP2D6*10者高达33%～43%，这导致临床用药存在明显个体差异。东方人可能比西方人对该药的反应性更加敏感，处方时应格外谨慎！

但是，刘丽宏强调，目前大部分基于药物基因组学的临床用药存在如下问题：大都是基于西方人群研究得出的结论，样本多为国外，且数量和深度有限；且由于种族差异，国外研究结果对国内临床用药指导意义有限。研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的定量化方案少；单位点、单因素分析占主要地位，基因型分析多于单体型分析，缺少多基因（多位点）-多因素-定量化的分析与方案。多数研究停留在实验室，缺少适用于临床工作的个体化方案。因此，迫切需要我国药学同仁来积累和丰富我们国人的药物基因组学数据库，抢占一席之地编制国人的基因说明书。

为此，刘丽宏团队开展了一些有关抗凝血、移植后和抗肿瘤药物的药物基因组学研究，为国人的药物基因组学研究积累了一定的经验和提出了有益的建议。如针对临床常用的免疫抑制剂他克莫司，他们认为，通过基因组学研究，来降低排异及不良反应发生率，提高移植患者生存率与生存质量非常重要。研究结果表明，CYP3A5基因通过影响他克莫司的吸收和代谢来影响其血药浓度，CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1为快代谢型，CYP3A5*3/*3为慢代谢型，快代谢型比慢代谢型清除率高25%～40%，药物代谢酶基因多态性分析和LC-MS/MS检测技术可以给予临床支持。此外，他们还拓展了临床应用，开展了多水平、开放、多中心临床研究，通过CYP3A5基因型测定，确定不同基因型中国肾移植患者他克莫司的起始剂量范围，缩短达到预期药物浓度的天数和检测浓度次数，减少排异反应和肝肾毒性的发生。刘丽宏表示，通过大家的共同努力，逐步完善中国人群的药物基因组学的研究，将会大大推动我国的合理化用药进程。