2013-03-24 21:02:54
(一)发病原因
支气管肺淀粉样变的病因尚未完全阐明。目前认为，占本病绝大多数的局灶性气管支气管和肺结节性淀粉样变主要属A1型，其淀粉样物主要来源于免疫球蛋白。淀粉样物在支气管肺内过度沉积可能与以下因素有关：
1.支气管相关淋巴组织(BALT)发生异常免疫反应，来自B淋巴细胞的浆细胞在局部呈过度的单克隆增殖和异变，生成结构异常或超出机体清除能力的过量正常免疫球蛋白及碎片，其降解产物形成相应的轻链片断，于支气管肺组织沉积为淀粉样物。有作者认为，巨噬细胞是免疫球蛋白多肽前体转化为淀粉样结构的重要场所，故淀粉样变周边区往往有浆细胞和巨噬细胞浸润。浆细胞瘤、淋巴瘤并发淀粉样变的病例报道支持这一理论，临床尚可见浆细胞瘤或淋巴瘤转变为淀粉样瘤(amyloid tumor)的事例。
2.由于肺局部的炎症病变使血管通透性增高，循环血中有关蛋白前体大量从血管漏出，沉积于肺。浆细胞、吞噬细胞的聚集与激活反映了局部的炎症反应。一些病例中支气管肺淀粉样物含血清单克隆蛋白支持这一理论。淀粉样物的生成和沉积似受T淋巴细胞的调控。胸腺发育不良的先天性免疫功能低下者，易发生淀粉样变。在切除胸腺的动物中诱发淀粉样变，所需时间明显短于正常动物。局部T淋巴细胞功能降低和B淋巴细胞功能亢进，pH值降低，有利于淀粉样物沉积。
弥漫性肺间质或肺泡隔淀粉样变可源于AL、AA蛋白或甲状腺素运载蛋白。作为系统性淀粉样变的表现之一，其病因及发病机制有以下可能：
3.原发性系统性淀粉样变或合并于多发性骨髓瘤，骨髓浆细胞恶性增生(浆细胞病)，导致亚临床型或临床多发性骨髓瘤，伴AL原纤维肺内沉积。
4.继发于慢性感染(结核病、化脓性骨髓炎、麻风病)，慢性炎症(类风湿性关节炎、克罗恩病)或恶性肿瘤(霍奇金病、肾癌)等，较为少见。此时血清急性反应蛋白显著增高，其中血清淀粉样物相关(SAA)蛋白也持续升高。AA蛋白即是SAA蛋白的降解产物，引起继发性或炎症相关性淀粉样变。有报道AA蛋白主要来自受激惹的巨噬细胞，正常人血中有微量存在，分子量约8500，慢性感染及炎症疾病时可大量生成。
5.家族常染色体显性遗传性和老年性淀粉样变，淀粉样物主要来自血浆甲状腺素运载蛋白。其结构产生变异，由蛋氨酸取代缬氨酸，因而具有致淀粉样变原性。甲状腺素运载蛋白95%来源于肝脏，主要沉积于中枢神经系统、心肌和肺间质。现认为弥漫性肺间质淀粉样变主要是循环血有关蛋白前体从血管漏出沉积的结果，部分与炎症所致血管通透性增高有关。漏出的蛋白质片断降解后与细胞外基质结合，形成淀粉样物原纤维。患者血中可查到单克隆蛋白前体，病灶区可不伴浆细胞浸润等，支持这一论点。
(二)发病机制
在电镜下淀粉样物的95%由均一的晶状原纤维组成，其余5%呈五角形中空的“炸面包圈”样结构。原纤维系不同类型的蛋白质或多肽，直径约10～15nm，长度不一，约8000nm。在X线衍射下观察原纤维由两个亚单位组成，排列成β折叠层片状(β-pleated sheet)，这可解释刚果红染色后在偏光镜下呈双折射体(取决于偏光镜与晶轴的对向)。而“炸面包圈”样结构的化学物理特性在各种淀粉样变中是相同的，它由可溶性循环血浆蛋白衍生而来，称可溶性淀粉样物蛋白(SAP)，为肝细胞合成的产物，可能是淀粉样物的支架结构。
淀粉样物的各类蛋白原纤维均来自其可溶性前体，一旦沉积于组织，在生理情况下就变为不溶性，且不被蛋白酶水解。尽管形态一致，现已阐明15种淀粉样物原纤维的化学结构。系统性和大部分局灶淀粉样变来自3种前体蛋白，即免疫球蛋白轻链(AL)、淀粉样物相关蛋白(AA蛋白)或转甲状腺素醛(甲状腺素运载蛋白，transthyretin，TTR，既往称甲状腺素结合前白蛋白，TBPA)。AL是最主要的1种。一些免疫球蛋白轻链的可变区(variable region，尤其是lambda区)具有潜在的淀粉样变原性。经蛋白酶水解后，轻链中的可变区即与恒定区(constant region)分离，继而形成淀粉样原纤维并沉积于组织中。AL蛋白的分子量为5000～25000万。较少见的来源有肾透析相关性淀粉样变的β2微球蛋白，老年瓦尔茨海默病和心房淀粉样变的β蛋白和心钠素，伴甲状腺髓样癌淀粉样变的前降钙素，Ⅱ型糖尿病胰岛病变的胰岛细胞淀粉样多肽等。
喉气管支气管淀粉样变可呈单结节、多结节或弥漫型，单灶与多灶之比约为2∶5。淀粉样变的共同组织学特点为细胞外均质嗜伊红玻璃样物沉积，呈不规则团块状或片状，可被过碘酸-雪夫(PAS)试剂染成紫色，对刚果红有嗜染性，在光镜下被染成橘红色，在偏光镜下呈苹果绿或黄色双折射体。沉积物周围常有不同数量的淋巴细胞和浆细胞浸润及多核巨细胞反应。病变多位于黏膜下，可深达软骨周围，侵及血管壁或浆液黏液腺基底膜，或包绕黏液腺。在脂肪组织中可呈透明环状。约14%有骨质或软骨化生，个别病例骨化异常明显，形成继发性气管支气管骨化病(tracheobronchopathia ossific deposits)。病变部黏膜上皮完整，偶可见鳞状化生。
肺结节型病变多位于肺周围胸膜下区，呈灰色光亮结节，大小不等，大者直径8cm，可对肺实质造成明显挤压，小者不及1cm。有的含白垩质小点或形成硬块。结节中或邻近小血管壁和肺泡隔也有淀粉样物沉积，外周常有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞呈不规则片状浸润和巨噬细胞反应(吞噬淀粉样物)。25%的病例可见钙化、骨化或软骨化生，约5%病例有空洞形成。粟粒型病变广泛分布于肺间质和血管及其周围，呈小结节或条片状。血管病变主要累及肺肌型血管的肌层，也可伴有钙化及骨化。肺间质弥漫型(泡隔型)病理示两肺体积增大，灰色，质地呈橡胶状。病变主要位于肺泡隔间质和小动、静脉周围，电镜下显示淀粉样物于胶原纤维聚集处最多见，可导致肺泡隔明显增厚和毛细血管阻塞，并发轻度纤维组织增生。肺泡隔薄部(即肺泡上皮和肺毛细血管内皮基底膜融合为一的部位)较少受累。