病因不明，推测与以下几方面因素有关：如大量粉尘吸入(铝、二氧化硅等)、机体免疫功能下降(尤其婴幼儿)、遗传因素、酗酒、微生物感染等。而对于感染，有时很难确认是原发致病因素还是继发于肺泡蛋白沉着症。例如巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫、组织胞浆菌感染等均发现有肺泡内高蛋白沉着。
虽然启动因素尚不明确，但基本上同意发病过程为脂质代谢障碍所致。即由于机体内、外因素作用引起肺泡表面活性物质的代谢异常。到目前为止，研究较多的有肺泡巨噬细胞活力，动物实验证明巨噬细胞吞噬粉尘后其活力明显下降，而灌洗液中的巨噬细胞内颗粒可使正常细胞活力下降，经支气管肺泡灌洗治疗后，其肺泡巨噬细胞活力可上升。而研究未发现Ⅱ型细胞生成蛋白增加，全身脂代谢也无异常。因此目前一般认为本病与清除能力下降有关。