多见于青少年，好发于长骨生长旺盛的干骺端，骨干较少。常见症状有疼痛、压痛、肿胀或肿块以及它们压迫神经、血管所产生的症状。后期可出现功能障碍，全身症状少见。
最早出现的临床症状是疼痛，偶有局部创伤史，起初多为间断性、隐性疼痛，活动后加重；渐渐变为持续性、剧烈的疼痛，且夜间痛较白天明显，患者有时半夜疼醒或无法睡眠。恶性程度越高的骨肉瘤，患者的疼痛发生越早且较剧烈。
患部出现包块，多位于近关节处，肿块大小不等，硬度不一，局部伴有压痛，如骨肉瘤穿破骨皮质，可出现固定的软组织肿块，表面光滑或者凹凸不平，常于短期内形成较大的肿块。少数骨肉瘤如果向骨骺蔓延，甚至突破关节软骨，侵入关节囊，导致关节功能障碍。局部温度高，静脉扩张，有时可扪到搏动。
轻微外伤可导致病理性骨折，骨折部位肿胀、疼痛剧烈，脊椎骨肉瘤发生病理性骨折时，常压迫脊髓神经，导致功能障碍如截瘫等。
早期全身情况良好，疾病后期出现如发热、体重减轻、贫血等症状，最终出现器官功能衰竭、恶病质表现。
转移症状：多数骨肉瘤患者在一年内出现肺部转移症状。最初肺部可以没有症状，晚期患者出现咳血、憋气和呼吸困难等表现。几乎所有转移均经血液转移至肺，少数转移至脑、肾等内脏器官及淋巴结转移引起相应症状。