1.抗生素治疗 抗生素应用之前，惠普尔病的病死率很高。最常用的抗生素是四环素，可以单独使用，也可于肠道外应用青霉素、链霉素之后使用。一般7～21天后，大多数患者的临床症状会有明显改进，但中枢神经系统、心内膜、心包、肺受累时，症状改善需要的用药时间较长。重度中枢神经系统受累，对抗生素治疗不敏感，有学者应用利福平治疗，疗效较佳。抗生素治疗后，8%～35%的患者l～4年后复发，若没有神经系统症状，抗生素治疗疗效仍佳，神经系统症状的出现提示预后不良，病死率较高。复发大多发生于治疗不足6个月的患者，但事实上，抗生素的正确选择比治疗时间更为重要，有学者证实治疗1年和2年以上，复发率没有明显差别。甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基异恶唑(TMP—SMZ)的应用，可以减少复发率。Relman(1997)建议治疗初发惠普尔病，先用青霉素G 120万单位，肌注，每天1次，并加链霉素1g，肌注，每天1次，14天后，改用TMP-SMZ 160～800mg，口服，每天2～3次，连用1年。
2.γ干扰素 虽经充分抗生素长期治疗，惠普尔病仍有一定的复发率，提示人们对其免疫机制的进一步探索，免疫细胞可以吞噬和清除细胞内细菌，因而，它们在惠普尔病的发病中可能起一定作用。Schneider等通过γ干扰素辅助抗生素治疗难治性惠普尔病，3周后，临床症状恢复，6个月后，脑脊液中Whipplelii菌DNA和PAS阳性细胞转阴。用量为γ干扰素100µg，皮下注射，每周3次，6个月后，改为150µg，皮下注射，每周3次，总计1.5年。
3.支持治疗 患者应食用富含钙、镁、蛋白质、维生素的食品。有严重的营养不良者应予纠正，可实施全胃肠道外营养。若存在水电解质、酸碱平衡紊乱也做相应治疗。贫血患者可适当给予铁剂、叶酸，有脂肪泻则注意补充维生素D及钙剂。伴有手足抽搐，可肠外给予钙、镁制剂。
4.止泻药 患者腹泻严重时可以应用止泻药，但要慎用减少肠蠕动的止泻药。
5.肾上腺皮质激素 仅用于伴有肾上腺皮质减退及重症患者，不宜常规使用。