血管本身的病变和血流灌注不足是引起大多数急性肠系膜上动脉梗死的两个主要因素，其次是细菌感染。在原有广泛动脉硬化基础上，亦可发生在夹层动脉瘤、系统性红斑狼疮、长期口服避孕药或血液高凝状态基础上，造成急性肠系膜上动脉缺血、血栓形成或栓塞。
1.血管疾病 主要是动脉粥样硬化、动脉栓塞或血栓形成。此外多发性结节性动脉炎、类风湿性关节炎、糖尿病等疾病也同时并发小血管的动脉炎。病变常累及肠系膜上动脉的主干及其分支，有时发生在小动脉，在肠系膜上动脉最易发生于腹主动脉开口的2cm以内。肠系膜上动脉自腹主动脉斜行分出，故体循环中的栓子极易进入该动脉形成栓塞。
2.血流灌注不足 动脉硬化病人血管腔狭窄时，虽然血液供应尚可维持肠管的正常活动。但储备能力已降低，任何原因的血压下降均有可能导致血供不足，发生梗死，特别是患者伴有夹层动脉瘤、系统性红斑狼疮等疾病时更易发生。
3.细菌与细菌毒素 正常情况下肠道内菌群保持动态平衡，肠道缺血，肠壁防御能力减低时，细菌即侵犯肠壁，可引起假膜性肠炎、手术后肠炎、急性坏死性肠炎、急性出血性肠炎等。动物实验表明，肠缺血后，如加用抗生素，动物发生休克的比率下降。