迄今为止尚未确定。近年来的研究趋向认为本病可能是遗传易感性和多种外源性因素共同相互作用的结果。
1.遗传易感性
(1)遗传因素：大量资料表明，Crohn病与遗传因素有关。研究发现单卵发育的孪生子之间患Crohn病的一致性比率明显升高，为67%，而双合子的孪生子，其一致性比率仅为8%。同时发现Crohn病患者与配偶之间表现为不一致性，且与普通人群无差别。以上表明本病有家族聚集性。另有报道，犹太人与非犹太人相比，犹太人家族中此病的发病率高，并发现主要是那些阿斯肯纳兹(Ash Kenazi)人种。对散居在世界各地的阿斯肯纳兹人的调查，其 Crohn病的发病率高于那些同一地区居住的非阿斯肯纳兹人的居民，可能阿斯肯纳兹犹太人代表着人类中具有遗传易感性的人群。也有报道表明，Crohn病患者多与HLA-DR4型血清抗原有关。遗传因素究竟如何影响本病的发生尚不清楚。有人认为遗传基因决定机体的免疫反应，炎症性肠病患者的遗传因素决定其对一些肠腔内的抗原物质具有过强的免疫应答反应。
(2)易感性的改变：目前多数学者认为，Crohn病的发生可能与机体对肠道内多种抗原刺激的免疫应答反应异常有关。越来越多的证据表明，Crohn病患者固有膜的T细胞激活增强，包括T细胞激活的表面标志表达增加，T细胞细胞活素生成增加，以及细胞毒T细胞功能增加。这种T细胞激活的增加导致了效应细胞(如中性白细胞)的聚集。并随后合成破坏性物质(如蛋白酶和反应性氧代谢产物)，由此造成Crohn病肠损伤。T细胞激活的触发机制尚不清楚。过去曾有人坚信是慢性分枝杆菌感染所致，但无可靠证据。目前认为可能不是单一的，更可能由一些广为存在的触发物质所激活。 Crohn病的根本缺陷导致了T细胞永久处于激活状态，这种缺陷是目前探索的课题，它可能是外源的抗原、增加的抗原传递(肠渗透性增加)以及有遗传倾向的黏膜免疫障碍之间复杂的相互作用的结果。
目前研究表明，关于本病曾被认为是一种自身免疫紊乱性疾病的观点是不准确的。实际上，尚无可信的证据表明存在有直接与任何自身抗原(这种抗原可引起Crohn病中所观察到的炎症过程)相关的免疫应答。
2.外源性因素
(1)感染因素：早年因Crohn病的病理表现与非钙化的结核病变相似，曾怀疑本病由结核杆菌引起，但用各种方法均未能分离出此病菌。20世纪70年代末80年代初有从Crohn病切除的肠段和肠系膜淋巴结中培养出Kansasii分枝杆菌或与结核杆菌类似的分枝杆菌的报道。研究发现，这些分枝杆菌接种于小鼠腹腔中可在其肝、脾中发生肉芽肿并出现抗酸杆菌。再把这些抗酸杆菌给乳羊口服，数月后羊的回肠末端可发生非干酪性肉芽肿。从而认为分枝杆菌可能是 Crohn病的病因。但有作者观察到这些分枝杆菌在一些非炎症性肠病或正常人的肠组织中也存在，且曾有报道粪链球菌可引起兔肠壁的局部肉芽肿，所以还不能肯定这些分枝杆菌是本病的确切致病因素。
也曾有人怀疑Crohn病的病因是病毒。1970年Mitchell和Rees将 Crohn病病人的肠系膜淋巴结和组织匀浆通过220nm过滤筛后接种于大鼠脚趾，经过6～24个月后，大鼠脚趾上发生上皮样细胞肉芽肿和巨细胞肉芽肿，用同样方法可使兔回肠出现肉芽肿。免疫抑制药对病变的发生不产生影响，证明可能存在一种可传染的微生物，其大小可能是病毒。但这一实验结果未能得到重复。还有认为Crohn病与麻疹、流感等病毒感染有关。但迄今为止未能从Crohn病患者的肠组织中分离出真正的病毒颗粒，故本病病因还不能确认为病毒。
(2)环境因素：城区居民较农村人群的发病率高，这种差异在乡村保健水平很高的瑞典也存在，这可能与社会、经济地位有关。
一些研究表明，口服避孕药使炎症性肠病的发病危险增加。但另一些研究未能证实。
大量研究证明吸烟者患Crohn病的危险增加。而且吸烟可以增加Crohn病复发的可能性。其机制尚不清楚。
一些潜在的环境因素可激发Crohn病的发生。食用精制糖增加已被确认是一不利因素。一个普通的产期也可作为一种刺激因素而使一些孕妇于产后发生Crohn病。
