2013-03-24 21:23:39
(一)发病原因
HUS病因至今不明，细菌、病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS的发生有关(表1)。
1.遗传因素 HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人，预后较差，死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病，可反复发作，预后较差。
2.感染
(1)细菌：分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染，导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。
(2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒，某些病毒感染后HUS的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。
(3)其他：立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。
3.癌症伴随HUS 某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生，发生率为4%，一般用药6～12个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征，预后差，病死率高达70%。此外，长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。
4.药物或某些化学物质 除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。
5.其他因素 成人HUS也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素。
(二)发病机制
1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血 血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节，也是始动环节。内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径，STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞，激活中性粒细胞释放TNFα、IL-1、内弹力酶及氧自由基，刺激细胞因子TNFα、IL-1的合成，LPS和细胞因子具有协同作用，可损伤内皮细胞。TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡，引起血管内皮细胞损伤。各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤，引起纤维蛋白沉积。内皮细胞损伤表现为细胞肿胀、脱落。内皮细胞损伤后，基底膜暴露，激活血小板和导致局部血管内血栓形成。一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤，造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少。另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀，在受损部位血小板黏附、聚集，形成血栓，引起肾内微血管的血栓栓塞，导致肾小球滤过率急剧下降。重症可发生肾皮质坏死，最终发生急性肾功能衰竭。
2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用 产生Stx的大肠埃希杆菌感染后，Stx进入血循环，与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合，抑制内皮细胞蛋白合成，引起细胞坏死或凋亡，急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭。
3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞 细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤，激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加，激活中性粒细胞，增加细胞表面受体表达，促进白细胞聚集，致中性粒细胞介导的细胞损伤，此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。
神经氨酸酶为一种有害因子，可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病。肺炎双球菌也能产生此酶。
4.血凝及纤溶异常 HUS时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏。HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2，内皮细胞产生PGI2的促进因子亦减少，PGI2降解加速，消耗增加。PGI2减少使血小板聚积、粘连作用加强，有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病。肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积，促使血小板聚集与形成血栓，导致肾功能急剧恶化。血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少，也容易形成血栓。血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附，促进血栓形成。
近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进、血小板黏附和聚集功能增强，而纤溶活性低下：
(1)炎症介质：特别是TNFα、IL-6、IL-8，参与内皮细胞损伤及活化。
(2)血小板及凝血过程的激活。
(3)内皮细胞PGI产生减少。
(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡。
(5)脂质过氧化物。
(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体。
5.免疫机制 HUS的发病可能与免疫有关。HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染，符合抗原-抗体反应的发病过程。部分患者于发病初期有IgA、IgM升高，C3下降。肾组织免疫荧光检查可见IgM、C3、C1q、备解素及纤维蛋白原的沉积。
6.妊娠易致HUS的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同时纤溶能力降低，妊娠的某些合并症(流产、胎盘早剥、子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化，更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血，在肾内形成微血栓而致病。
7.病理 严重受累的肾小球有充血、梗死，毛细血管内可见透明血栓。病变较轻者，毛细血管壁增厚，有嗜酸性、糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间，系膜细胞增生也较明显。电子显微镜下，内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉。颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙。肾小球毛细血管内有大量血小板。毛细血管、内皮下和系膜有纤维素沉积。
受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死，可以见到内皮细胞的剥离，血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大。有小的动脉瘤形成，尤其在入球小动脉。肾皮质坏死可呈灶性，或累及全部。