1.房间隔缺损
(1)原发孔缺损与室间隔大缺损不容易鉴别，尤其伴有肺动脉高压者。原发孔缺损的杂音较柔和，常是右心室肥大，伴有二尖瓣分裂的可出现左心室肥大。心电图常有P-R间期延长，心向量图额面QRS环逆钟向运行，最大向量左偏，环的主体部移向上向左，有鉴别价值。但最可靠的是心导管检查，应用超声心动图检查也是鉴别诊断意义。对左心室-右心房缺损的鉴别诊断应予注意。
(2)继发孔缺损收缩期吹风样杂音较柔软，部位在胸骨左缘第2肋间，多半无震颤。心电图示不完全右束支传导阻滞或右心室肥大，而无左心室肥大，额面QRS环多为顺钟向运行，主体部向右向下。
2.肺动脉口狭窄
瓣膜型的肺动脉口狭窄的收缩期杂音位于胸骨左缘第2肋间，一般不至与室间隔缺损的杂音混淆。
漏斗部型的肺动脉口狭窄，杂音常在胸骨左缘第3、4肋间听到，易与室间隔缺损的杂音相混淆。但前者肺X线检查示肺循环不充血，肺纹理稀少，右心导管检查可发现右心室与肺动脉间的收缩期压力阶差，而无左至右分流的表现，可确立前者的诊断。
室间隔缺损与漏斗部型的肺动脉口狭窄可以合并存在，形成所谓“非典型的法洛四联症”，且可无发绀。
3.主动脉口狭窄
瓣膜型的主动脉口狭窄的收缩期杂音位于胸骨右缘第2肋间，并向颈动脉传导，不致与室间隔缺损的杂音混淆。但主动脉下狭窄，则杂音位置较低，且可在胸骨左缘第3、4肋间听到，又可能不向颈动脉传导，需与室间隔缺损的杂音相鉴别。
4.肥厚梗阻型原发性心肌病
肥厚梗阻型原发性心肌病有左心室流出道梗阻者，可在胸骨左下缘听到收缩期杂音，其位置和性质与室间隔缺损的杂音类似，但此杂音在下蹲时减轻，半数病人在心尖部有反流性收缩期杂音，脉搏呈双峰状。
另外，X线示肺部无充血，心电图示左心室肥大和劳损的同时有异常深的Q波，超声心动图见室间隔明显增厚、二尖瓣前瓣叶收缩期前移，心导管检查未见左向右分流，而左心室与流出道间有收缩期压力阶差，选择性左心室造影示左心室腔小，肥厚的室间隔凸入心腔等有助于肥厚梗阻型原发性心肌病的诊断。
5.动脉导管未闭
有两种情况不容易鉴别，一是高位室间隔缺损合并主动脉瓣脱垂和关闭不全者，易与典型动脉导管未闭混淆。前者杂音为双期，后者为连续性;前者主动脉结不明显，后者增大。二是动脉导管未闭伴有肺动脉高压，仅有收缩期震颤和杂音者，与高位室间隔缺损鉴别较为困难。前者脉压较大，杂音位置较高，主动脉结显著。较可靠的方法是左心室或逆行性主动脉造影。
6.主动脉-肺动脉间隔缺损
室间隔缺损伴有主动脉瓣关闭不全杂音与本病高位缺损主动脉瓣关闭不全者很容易混淆，超声心动图可以区别。
