新生儿肝炎起病于满月之内，故感染可能发生于胎内，多数由病毒引起，常见的病原有：肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、巨细胞包涵体病毒(CMV)、疱疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒、腺病毒和EB病毒，以及梅毒螺旋体、结核杆菌及鼠弓形虫、细菌等各类病原体感染等。细菌感染中B组链球菌、李斯特菌、金葡菌、大肠埃希杆菌等可引起肝脏病变。目前为止尚有许多新生儿肝炎病因未明。乙型肝炎病毒感染在亚洲相当普遍且经常发生在新生儿早期，但并不引发新生儿胆汁郁积，他们大多数无症状而且在1岁以内肝脏功能正常，尽管在婴儿期可发生严重的急性或暴发性乙型肝炎，这些患儿在出生后2个月之内并不出现肝脏功能异常或黄疸。CMV是新生儿肝炎病原中最常见的一种，常早期出现症状。
病因虽多，但主要病理改变为非特异性的多核巨细胞形成。胆汁淤积、肝间质和门脉区有炎症细胞浸润，程度与病情轻重有关，轻者肝小叶结构正常，重者可紊乱失常，肝细胞点状或片状坏死，柯氏细胞和小胆管增生，久病者门脉周围可有纤维化。巨细胞包涵体病的受累细胞呈现猫头鹰眼状的核内包涵体为其特征。