主要应与新生儿类白血病鉴别，多见于严重感染、新生儿败血症等情况，外周血白细胞总数大于50.0×109/L，并可见幼稚细胞，肝脾肿大，此时应做血培养、骨髓象、白血病碱性磷酸酶测定以协助诊断。
体外骨髓培养有助于早期鉴别诊断。半固体骨髓培养检测未经治疗的AML，显示缺乏集落形成，簇形成增多，骨髓从无生长到过多簇形成，未经治疗的ALL显示无生长或集落形成率下降。总之，未经治疗的急性白血病显示集落数和集落/簇比值降低。相反，类白血病反应的Down综合征患儿在骨髓培养中到具有正常成熟分化为粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的正常集落形成，而且集落数和集落/簇的比值正常。