目前尚无治疗原发性硬化性胆管炎的有效药物。治疗的主要目标为原发性硬化性胆管炎的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效的治疗手段。
1.药物治疗
(1)熊去氧胆酸;
(2)免疫抑制剂及其他药物 美国肝病学会及欧洲肝病学会均不推荐糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于原发性硬化性胆管炎患者，除非合并有重叠综合征。
2.内镜治疗
当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治疗。内镜治疗的常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入等。EASL和AASLD均推荐首选胆管扩张治疗，但是目前缺乏临床随机对照研究评估内镜治疗的疗效，因此最佳的治疗策略尚存在争议。EASL建议有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗(II-2/B1);只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术(III/C2)。AASLD建议对胆管显著狭窄的原发性硬化性胆管炎患者，建议以内镜扩张为初始治疗，可同时放置或不放置支架。需要强调的是良性的胆管狭窄与早期胆管癌很难鉴别，因此在内镜治疗显著狭窄之前应进行细胞学刷检和/或内镜活检，以除外同时合并恶性肿瘤。
3.手术治疗
经内镜和/或经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗。外科手术常见的术式包括：胆道旁路术(胆肠吻合术)、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术。尽管单纯的胆道旁路术仍在使用，但肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术是更好的术式。对尚未进展至肝硬化的原发性硬化性胆管炎行肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术，5年和10年的生存率分别为83%和60%。
4.肝移植
由于缺乏有效的药物，肝移植是终末期原发性硬化性胆管炎惟一有效的治疗手段。原发性硬化性胆管炎肝移植的适应证与其他肝病相似，主要为门脉高压并发症、慢性肝衰竭、生活质量减低。但是有些原发性硬化性胆管炎特异性的指征，包括难治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、早期胆管癌。原发性硬化性胆管炎患者肝移植后5年生存率可达85%，但有20%～25%的患者在术后5～10年复发。对于肝移植术后患者，建议在诊断原发性硬化性胆管炎复发前，首先除外其他导致胆管狭窄的原因。
(1)有证据显示UDCA15～20mg/kg/d可改善肝脏血生化指标及反映疾病进展的替代指标，但尚未显示可以改善生存率。
(2)目前提示性但有限的证据表明，在原发性硬化性胆管炎患者UDCA可用于结肠直肠癌的化学预防。对于有结肠直肠癌的高危因素的患者应考虑应用UDCA，例如有直肠结肠癌很强的家族史、曾有直肠结肠肿瘤或长期广泛结肠炎的患者。
(3)除非有重叠综合征，糖皮质激素和其他免疫抑制剂并非治疗成人原发性硬化性胆管炎的适应证。
(4)有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗。只有对于经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置入术。在这些病人推荐预防性使用抗生素。
(5)晚期原发性硬化性胆管炎患者推荐行肝移植，对于有胆管细胞异性增生证据者或反复发生的严重细菌性胆管炎者也可考虑肝移植。
