手术切除病变是最主要、最有效的治疗方法。可根据病变的部位、大小和分期决定选择包皮环切术、阴茎部分切除术和阴茎全切除加尿道阴部造口术。阴茎部分切除术切除范围应距肿瘤边缘至少2cm以上正常组织。因常伴有感染，手术前最好先抗炎治疗一周，包括病灶局部的抗炎处理。对于腹股沟无淋巴结肿大的患者，目前不主张常规行腹股沟淋巴结清扫术。如活检证实腹股沟淋巴结有转移者可行腹股沟淋巴结切除或清扫术。术后可考虑联合放疗。
对于晚期阴茎癌伴有远处转移的患者应考虑化疗，常用的化疗药物有平阳霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺等。化疗亦可配合手术和放疗。