2013-03-24 21:18:59
(一)发病原因
夜间哮喘的发病原因是错综复杂的，除了病人本身的“遗传素质”、 免疫状态、精神心理状态、内分泌和健康状态等主观因素外，变应原、病毒感染、职业因素、气候、药物、运动和饮食等环境因素也是导致哮喘发生发展的重要原因。
(二)发病机制
要探讨夜间哮喘的病理生理改变，就要涉及时相生物学，即在生物学过程中表现的时间相关节律。哮喘具有典型时相生物学特征，对哮喘来说24小时的日夜变化节律非常重要。睡眠本身对呼吸的影响已比较清楚，其作用表现为通气轻度降低，血氧水平降低，对呼吸中枢的驱动减少。在正常人中不会产生明显的不良影响，但在慢性气道疾病，尤其是哮喘患者中则出现变化。睡眠可影响呼吸中枢的调控、气道阻力和肌肉收缩性等方面，睡眠时呼吸中枢对化学、机械和皮层冲动传入反应性降低，而且呼吸肌感受呼吸中枢的传出冲动也减少。呼吸肌群中辅助呼吸肌受到的影响大于膈肌。由于肋间肌活性的降低，在快速眼动相睡眠期(REM)胸廓对呼吸的作用比清醒期及非快速眼动相睡眠期(NREM)要降低。同时在REM及NREM期睡眠时均注意到有功能残气量(FRC)的降低。睡眠对呼吸的影响最主要表现在气道阻力的改变。它是引起夜间气道收缩的主要刺激因素。大多数正常人气道直径有日夜周期性变化，伴有轻度夜间支气管收缩的增强。这些收缩作用在哮喘患者中就会出现放大，表现为PEF可下降≥50%，并随着睡眠时间的改变而迅速变化，而正常人的变异率则平均在8%左右。
引起哮喘患者出现夜间气道收缩的机制：
1.自主神经张力的改变 睡眠时支配心脏和支气管张力的副交感神经张力增加，这一变化与气道功能的日夜节律变化有关，在夜间哮喘患者中应用抗胆碱能神经药物阻断后可大大减少气道收缩的程度，但不会消除。Morrison等在夜间哮喘患者注射阿托品后，能提高清晨4时的PEF。因而认为胆碱能神经张力的亢进是引起夜间哮喘的主要因素。
在支气管平滑肌上还分布着另一神经系统，即非肾上腺素能、非胆碱能神经(NANC)系统。氧化亚氮(NO)是NANC的神经介质，近来有证据表明，在清晨时NANC对支气管的扩张作用会产生抑制，因而夜间副交感神经所致的支气管收缩增强和NANC支气管扩张作用的下降，神经系统对支气管张力平衡调节作用的结果是倾向于支气管收缩。
2.气道炎症的改变 以往曾有人注意到在哮喘患者夜间血浆组胺水平有升高，目前主要集中在夜间哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)和支气管活检的气道炎症改变，嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及中性粒细胞均起重要作用。Martin等报告清晨4时的BALF中白细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数目比午后4时要高。Mackay等也发现清晨4时的BALF中嗜酸性粒细胞升高，同时嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)也有增加，除嗜酸性粒细胞外，淋巴细胞也参与了哮喘的炎症过程。在重度哮喘患者中，表达IL-2受体的T淋巴细胞(Tc)数量明显升高，在变应原激发后，外周血Tc向肺实质聚集加重炎症反应。夜间哮喘患者清晨4时BALF中，Tc也明显升高。这些研究提示夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加。激发因素尚不清楚，它可能和自主神经张力改变有关，由于后者可引起支气管血流的改变，也可使血管内皮通透性增加，使炎症细胞易于进入血流。另一个可能因素是和体内激素和儿茶酚胺水平下降有关，产生了持续神经性支气管收缩。
3.激素水平的改变 有人发现夜间哮喘患者的呼吸阻力改变与体内一些激素水平呈日夜节律变化有关，皮质醇的日夜节律变化最典型，其血峰浓度出现在清醒时，而谷浓度在午夜，虽然正常人和哮喘患者均有皮质醇的日夜节律变化，夜间哮喘并不能完全归之于夜间皮质醇浓度的降低，但由于皮质醇对慢性气道炎症有拮抗作用，因此夜间皮质醇浓度的下降是夜间哮喘的重要因素之一。此外儿茶酚胺水平也有日夜节律变化，给夜间哮喘患者注入生理剂量的肾上腺素能在一定程度上减少PEF下降，肾上腺素除舒张支气管平滑肌外，还能抑制肥大细胞释放组胺等介质，因此肾上腺素下降也促使夜间哮喘发生。
4.β肾上腺素能受体下降 夜间哮喘患者β肾上腺素能受体密度在清晨4时对异丙肾上腺素的反应均有下降，这一现象和β2肾上腺素能受体的多态性相关，在Argl6位点改变出现频率增高，β受体功能出现下调。
5.肺容积的减少 睡眠时FRC减少，使支气管被动产生收缩，有证据提示睡眠时哮喘患者FRC减少可引起支气管收缩，并持续到清醒，这将形成夜间哮喘患者整夜气道处于收缩状态。
6.鼾症 哮喘患者中鼾症发生率较正常人群高，可能和哮喘患者常伴有鼻炎有关，造成鼻阻力增加，吸气时咽部负压更大，部分病人可能产生气道狭窄。其他如平卧体位、胃食管反流、夜间用药时间间隔延长等均可能和夜间哮喘产生有一定关系。因而夜间气道收缩的发生是多因素的，不管在正常人或哮喘患者均可出现，但哮喘患者在外来刺激及基础因素存在下表现更加突出。
夜间气道狭窄的结果可以使哮喘患者夜间或清晨症状恶化，引起急性发作，影响自身和家庭成员的生活质量，经常需夜间就诊，睡眠质量差，白天活动能力受到影响，更重要的是夜间哮喘症状的反复出现提示疾病未能得到控制，这可能和哮喘炎症控制不足有关，但在慢性持续哮喘患者中还可能和气道重构引起的气道反应性增强有关。