本病起病缓慢，病程长达20年以上，其病程可分为两期。
1.形成期 一般自20～30岁起病，最早表现为手足厚大，面貌粗陋，头痛疲乏，腰背酸痛以及糖尿病症状。然后典型面貌逐渐出现，头部软组织增生，头皮、脸皮增粗变厚，额多褶皱，口唇增厚，耳鼻长大，舌大而厚，言语模糊，音调低沉。继而发生头部骨骼增生，以致脸形增大，下颌增长，眼眶上跨，前额骨、颧骨弓均增大、突出，同时四肢加粗，手指足趾短粗，手背足背厚而宽。
此期病程较长，可达5～10年。
2. 衰退期 当病情发展至高峰后渐现精神萎靡，精神变态，随后开始出现多器官功能减退。垂体及其四周压迫症状在后期较多见，视野有障碍者占半数，下丘脑受压后有嗜睡、肥胖、尿崩症等表现，但颅压增高者少见。晚期常因垂体功能减退、代谢紊乱、糖尿病并发症、心力衰竭或继发感染而死亡。
3.肢端肥大症的心血管损害
(1)充血性心力衰竭：约占20%肢端肥大症患者出现充血性心力衰竭，有心悸、气促、下肢水肿，心浊音界增大，心尖区及肺动脉瓣区可闻收缩期杂音，肺部检查获湿性啰音，系心脏肥厚及间质纤维化引起收缩及舒张功能障碍所致，尤以后者为著。
(2) 心律失常：心悸、胸闷、头晕，严重者可有晕厥。高达50%肢端肥大症患者可检出异常心电图，系与窦房结及房室结炎症及变性有关。另ST段压低也较多见，伴或不伴T波异常。左心室肥厚，室内传导异常，尤其是束支传导阻滞及室上性或室性异位心律，发生率随病程延长而增多。一组对照研究显示，肢端肥大症组检获复杂性室性心律失常占48%，而对照正常组仅为12%。
(3)高血压：多见年长患者，发病率为25%～50%，若采用24h血压检测记录者，则检出率更高。病情与病程久暂有关，多为轻度升高，且无甚并发症。
