滋养细胞肿瘤(别名:滋养层细胞瘤,滋养层肿瘤,滋养细胞疾病,滋养叶肿瘤,致溃疡性胰岛细胞瘤,滋养层细胞疾病)

滋养细胞肿瘤治疗

  (一)治疗

  1.葡萄胎的治疗 葡萄胎虽属良性,但处理不好也有一定的危险性,葡萄胎一经确诊,应及时予以清除,目前均采用吸官方法,其优点为手术时间短,出血量少,也较少见手术穿孔等危险,比较安全。

  (1)葡萄胎的清除:

  ①术前准备:

  A.详细了解患者一般情况及生命体征,合并重度妊娠期高血压疾病或心力衰竭者,应先积极对症治疗,待病情平稳后予以清宫。

  B.配血,保证静脉通路开放。

  C.阴试子培养,以便一旦发生感染可选择有效抗生素。

  ②术中注意:

  A.充分扩张宫颈管,从小号依次扩至8号以上,以免宫颈管过紧操作,并可减少创伤。

  B.尽量选用大号吸管,以免葡萄胎组织堵塞吸管而影响操作,如遇葡萄胎组织堵塞吸头,可迅速用卵圆钳钳夹,等基本吸净后再用刮匙,宫壁轻刮2~3周至闻肌声。

  C.出血多时可予缩宫素静脉点滴(10U,加入5%葡萄糖液500ml中),但应在宫口已扩大,开始吸宫后使用,以免宫口未开,子宫收缩,将葡萄胎组织挤入血管。

  D.由于葡萄胎子宫极软,易发生穿孔,故第1次吸宫时,如果子宫较大,并不要求一次彻底吸净,常在第1次清宫后1周左右行第2次刮宫术,一般不主张进行第3次刮宫,除非高度疑有残存葡萄胎必须再次刮宫,目前主张对子宫小于妊娠12周者,应争取一次清宫干净。

  ③术后处理:

  A.仔细检查清出物的数量,出血量,葡萄粒的大小,观察术后阴道出血情况。

  B.将宫腔内吸出物与宫壁刮出物分别送病理检查,以了解滋养细胞增生程度。

  ④如子宫过大,宫底超过脐平线,为防止吸宫时发生大出血,也有主张剖宫取出葡萄胎组织,术中需注意用纱布填好腹腔及切口,以免葡萄胎组织进入腹腔或遗留于切口,而发生种植,但自采用吸宫方法后,从阴道吸宫也同样可以减少出血,已无必要行剖宫术。

  ⑤由于40岁以上妇女患葡萄胎后易发生恶变,也有人主张在这年龄组的病人中,采用子宫切除方法,但实践证明,单纯切除子宫并不能完全防止恶变,其预防恶变作用不如预防性化疗。

  (2)黄素化囊肿的处理:葡萄胎清除后,大多数黄素化囊肿均能自然消退,无需处理,但如发生卵巢黄素化囊肿扭转,则需及时手术探查,如术中见卵巢外观,无明显变化,血运尚未发生障碍,可将各房囊内液穿刺吸出,使囊肿缩小自然复位,不需手术切除,如血运已发生障碍,卵巢已有变色坏死,则应切除病例卵巢而保留健侧卵巢。

  (3)合并妊娠期高血压疾病,心力衰竭和甲亢的处理:如病人症状严重,需先对症治疗,待病人情况好转后,再清理宫腔,但也不宜等待过久,因为葡萄胎不排除,一般情况也难恢复,一般地说葡萄胎排除后,妊娠期高血压疾病症状和甲亢症状即迅速消失。

  (4)子宫穿孔的处理:如吸宫开始不久即发现穿孔,应立即停止阴道操作,剖腹探查,并根据患者的年龄及对生育的要求,决定剖宫取胎子宫修补或切除子宫,如在葡萄胎块已基本吸净后发现穿孔,则应停止操作,并给予宫缩剂及抗生素,严密观察,如无活动性子宫出血,也无腹腔内出血征象,可等待1~2周后再决定是否再次剖宫,如疑有内出血则应进行超选择性子宫动脉栓塞术或及早开腹探查。

  (5)葡萄胎排出后的随诊:由于葡萄胎排出后仍有可能发生恶变,葡萄胎治疗后,还需做好随诊工作,一般要求在葡萄胎排出后每周测定血或尿HCG 1次;至正常后,每3个月测定1次;1年后,每半年测定1次;至少随诊2年。

  在检查HCG同时,需作肺X线或肺CT检查,如葡萄胎排出后HCG一度阴性又转阳性,并继续上升,胸片又见转移阴影,则应按侵蚀性葡萄胎处理。

  为避免再次妊娠,使尿或血HCG又出现阳性,造成诊断上的困难,一般劝告病人要避孕2年,自从可利用B超进行确诊后,现一般劝告病人避孕1年,避孕1年主要是为了可使病人体力有恢复机会,也可使造成葡萄胎发生的暂时因素消退,以避免再次葡萄胎,但如果1年内已妊娠B超证实为正常,也不需劝告行人工流产,同时也需注意,以后即使有了1次正常分娩,仍不能排除葡萄胎发生恶变的可能,仍需继续随诊(朱兰,杨秀玉,2001)。

  关于避孕方法,有人认为,避孕药含有大量的雌激素,有促进恶变可能,宫内节育器有造成子宫穿孔危险,但现已证明,如果血或尿HCG测定正常,口服避孕药不会促进恶变,宫内节育器不在葡萄胎刮宫时立即放置,而是在月经恢复后随诊时再放,也不会造成子宫穿孔或淋漓出血等,当然,如果能应用阴茎套避孕则更为放心。

  2.恶性滋养细胞肿瘤的治疗 侵蚀性葡萄胎和绒癌的危害性远较良性葡萄胎为大,一经诊断,即需及时处理,过去均采用手术切除子宫的方法,效果很差,尤以绒癌为甚,除了一些早期病例,病变局限于子宫无转移的部分病人可以存活外,凡有转移的,一经诊断几乎全部在半年内死亡,总的病死率均在90%以上,为提高疗效,手术后加用放疗,对某些部位的肿瘤虽有一定的增效作用,但对较晚病例,疗效依然很差,也有报道,个别病例采用氮芥性激素治疗,手术或放射破坏垂体等也声称有效,但其他医生都未重复出他们的结果。

  自20世纪60年代开始,找到几种有效的化疗药物后,恶性滋养细胞肿瘤的治疗效果才有了明显的提高,国外最早试用成功的是甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治疗2例绒癌和1例侵蚀性葡萄胎均取得了较好的疗效,随后又找到了放线菌素D(actinomycin,ActD),不仅单独使用有效,和甲氨蝶呤(MTX)交替或合并使用,效果更好,以后又试用了一些其他药物如硫酸长春碱(长春花碱,VLB),苯丁酸氮芥(chloroambucil),环磷酰胺(cytoxan,CTX)等,因毒性太大,效果也不如前者的好,故不作为主要药物使用,随着细胞动力学,药物动力学等的发展,又出现了不少联合用药的方法,方式繁多,经各方试用,优选了几种方案,成为国外当前治疗恶性滋养细胞肿瘤主要方案,如大剂量甲氨蝶呤(MTX)和亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸)解救的方案,EMA/CO方案等,也淘汰了一些复杂但效果不佳,副反应较重的方案如CHAMOCA方案等。

  在我国最早试用成功的是巯嘌呤(六巯基嘌呤,6-mercapto-purine,6-MP),为解决耐药问题随后又找到氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶,5-Fu),放线菌素D(更生霉素,Kenshengmycin,KSM),磺巯嘌呤钠(溶癌呤,AT-1438),磷脂苯芥(抗瘤新芥,AT-581),硝卡芥(消瘤芥, AT-l258)和依托泊苷(Etopose,VPl6)等,经交替或联合使用,也取得了极好的疗效,根据不同药物性质和不同部位转移的特点,制订了不同治疗方案,进一步提高了疗效。

  由于上述化疗药物试用成功,恶性滋养细胞肿瘤的治疗效果有了极大的提高,即使已有全身广泛转移,极晚期病人,也可以取得根治,在化学治疗恶性肿瘤史上创造了一个成功的先例,开创了化学治疗恶性肿瘤史上新的一页。

  由于化疗的进展,手术和放射治疗在恶性滋养细胞肿瘤中已退于次要的地位,只是在一些特定的条件中应用。

  除化学药物以外,祖国医药方面,我国也有报道应用有一定的效果,但因试用例数不多,较少追踪远期效果,其治疗效果尚难以正确评定。

  近年来,随着免疫学和新技术单克隆抗体发展,也有不少研究应用特性单克隆作为载体,携带放射性物质或特效性药物进行治疗,但成功尚不多,有待于进一步研究。

  (1)治疗前评估:在滋养细胞肿瘤诊断成立后,必须在处理前对病人作全面评估,评估内容包括两个方面,第一,评估肿瘤的病程进展和病变范围,为治疗方案的制定提供依据;第二,评估病人一般状况及重要脏器功能状况,既往是否接受过化疗,以估计病人对所制定的治疗方案的耐受能力,用于治疗前评估的手段和方法远远超过用于诊断者,包括仔细询问病情,全面体格检查,血清HCG测定,盆腔超声,胸部X摄片,盆腔和(或)全身CT及MRI,血尿常规,心电图,肝肾功能及甲状腺功能测定等,盆腔超声是估计子宫原发病灶和盆腔内转移灶的常用及有效的方法,尤其是彩色多普勒检查可进一步提高盆腔超声的敏感性,当病人选择手术治疗时,超声对病灶定位及病变范围的估计有重要意义(向阳,1997)对于无症状,盆腔检查及胸片阴性的病人,甚少有其他部位转移,尤其是肝,脑转移的可能性极少,但是,仅胸部X线摄片阴性并不完全排除肺转移,在胸片阴性而改用肺CT检查时,常可能发现肺微小转移,Nevin等对121例胸部X线阴性的滋养细胞肿瘤病人再用肺CT检查,发现23例有肺微小转移,北京协和医院前瞻性研究也证明40%的肺微小转移灶,胸部X线不能发现,尤其位于心缘旁,横膈上,锁骨上者更易漏诊(朱兰,2000),目前对胸部X线阴性者是否常规作肺CT尚无明确规定,但从准确分期及肺CT高分辨率有利于正确分期因素考虑,应对胸部X线阴性者再行肺CT以排除肺转移,对于有肺或阴道转移者或绒癌病人应选择颅脑及上腹部CT或MRI,以除外肝,脑转移,对于判断有无脑转移还可通过测定血清和脑脊液HCG来间接估计,但目前尚无统一标准,国外推荐血清/脑脊液HCG比值在60以下时,有脑转移可能,但如果接受化疗后,血清HCG变化快于脑脊液,血清/脑脊液HCG比值的临床意义降低,更不能单凭一次测定便作出判断,而应该动态观察,滋养细胞肿瘤其化部位转移相对不常见,可根据症状和体征,选择有关辅助检查,作出评估。

  (2)实施治疗的标准:鉴于滋养细胞肿瘤对化疗的高敏感性和HCG作为肿瘤标志物的理想性,目前对是否应对每一位葡萄胎病人诊断成立后立即实施治疗,尚无统一意见,在美国,当葡萄胎排空后若排除葡萄胎残留或再次妊娠,β-HCG测定连续3周升高或不下降,便开始实施化疗,根据这种相对较宽的实施治疗的标准,据统计约有20%的登记在册的葡萄胎病人日后接受化疗,但在英国等其他欧洲国家,实施治疗的标准相当严格,许多病人即使滋养细胞肿瘤诊断成立,也不立即开始治疗,对滋养细胞肿瘤实施化疗的标准(表13)。

  根据这些严格的化疗实施标准,使得只有5%的登记在册的葡萄胎病人日后最终接受化疗,这意味着,相当部分的葡萄胎病人在恶变后即使不接受化疗也可自然消退,对于哪些在观察过程中最终并不自然消退,又必须接受化疗的滋养细胞肿瘤病人是否会因延迟治疗而影响预后,从目前文献报道看,延迟化疗不影响预后,Gillesple等报道,在4257例登记的滋养细胞疾病,最终231例接受化疗,其中18例在观察等待过程中符合上述化疗实施标准后才开始化疗,从葡萄胎排空至化疗开始时间平均33周(24~56周),全部18例均为低危病例,17例通过单一药物化疗达到完全缓解,1例在改用EA联合化疗后也达到完全缓解,结果提示,部分滋养细胞肿瘤可自行消退,无需处理,只要严密随访,对确需治疗的滋养细胞肿瘤即使延迟6个月后再开始化疗也不影响预后。

  我国目前尚未明确提出滋养细胞肿瘤实施化疗的标准,香港玛丽医院实施化疗的标准是β-HCG水平不变或上升,β-HCG水平不变是指连续4周β-HCG值下降不足50%,β-HCG水平上升是指连续3周β-HCG值上升超过上周25%以上,从大陆大多数临床实践来看,一般以滋养细胞肿瘤诊断成立为实施化疗标准,一般而论,采用相对宽松的实施化疗标准可减轻随访压力,并确保疗效,但也会造成过度诊疗,使部分无需治疗的病人接受化疗或其他治疗,引起躯体和心理创伤及费用增加,相反,采用严格的实施化疗标准,有助于减少化疗或其他治疗带来的副作用,并发症或心理创伤,也有助于减少医疗费用,但可能造成延误治疗,提高复发或死亡率,英国等欧洲国家之所以能推行这种严格的实施治疗标准是基于他们有完整的疾病监测网络及病人均有极好的依从性,鉴于滋养细胞肿瘤的治疗现状,是否有必要制定适合我国国情的滋养细胞肿瘤实施治疗标准,以便在确保疗效的前提下,减少化疗不良反应和费用,值得考虑。

  (3)治疗方案的选择:滋养细胞肿瘤处理的总原则是以化疗为主,结合手术,放疗等其他治疗,目前国内外大多数学者认为,滋养细胞肿瘤的处理,应在处理前评估的基础上,根据现有分期分类系统,实施分层次或个体化治疗,目前世界上比较公认的分期分类系统有宋鸿钊临床分期(1962) (中国多采用此分期法),Hammond临床分类(1973),WHO预后评分系统(1983)和FIGO分期(1991),Hammond临床分类法于1973年由Hammond首先提出,目前主要在美国广泛应用,该方法根据:尿HCG>10万U/L或血清HCG>4万U/L;病程>4个月;出现脑或肝转移;先前化疗失败;先行足月妊娠5个高危因素,将滋养细胞肿瘤分为无转移,低危转移和高危转移3类,WHO预后评分系统根据年龄,先行妊娠,病程,HCG水平,ABO血型,最大肿瘤直径,转移部位和先前化疗8个因素综合评分,将滋养细胞肿瘤分为3类:≤4分为低危,5~7分为中危,≥8分为高危,FIG0分期则根据尿HCG≥10万U/L或血清HCG>4万U/L和病程≥6个月,两个高危因素的有无或多少,在每一以解剖学为基础的期别下再分为A,B,C 3个亚期。

  上述各种分期分类在世界各地均有采用,也各有优缺点,但当今流行趋势,包括Novak妇科学等权威教科书均推荐联合FIGO分期和WHO评分系统,以指导滋养细胞肿瘤治疗方案的制定(表14),2002年FIGO公布了2000年在美国华盛顿修改的新的FIGO分期(表15,16),该分期系统分为两个部分,第一部分为解剖学分期,第二部分为WHO预后评分,其解剖学分期采纳我国宋鸿钊教授早期提出的解剖学分期,分期标准,但取消Ⅱ期和Ⅲ期a,b亚期而以WH0预后评分代替,并对WH0预后评分系统也进行修改,WH0预后评分系统改正后,与以前比较具有以下特点:评分更加精确;放弃了血型;肝转移与脑转移具有同等地位;根据评分分为低危和高危二组,低危组评分≤6分,高危组≥7分,取消了中危组。

  ①Ⅰ期滋养细胞肿瘤的处理:全部FIGOⅠ期均被认为低危病例,治疗方案的选择主要取决于病人有无保留生育功能的要求,若病人不要求保留生育功能,则首选手术切除术和单一药物辅助治疗,双侧卵巢应予保留,辅助性化疗应在手术同时实施,通常为单疗程,其目的为:减少手术引起的肿瘤细胞播散;在外周血和组织中保持一定细胞毒水平的化疗药物浓度,以杀灭万一在术中发生的肿瘤细胞播散;治疗业已存在的隐匿性转移,辅助性化疗一般不增加手术和化疗本身的并发症。

  对希望保留生育功能的妇女,则首选单一药物化疗,大量文献报道,单一药物化疗治疗Ⅰ期滋养细胞肿瘤的完全缓解率高达90%以上,对于极少数对单一药物化疗耐药病例,通常在改用联合化疗后达到完全缓解,对于希望保留生育但又发生化疗耐药者,若子宫病灶局限,可考虑行子宫病灶切除术。

  ②Ⅱ期和Ⅲ期滋养细胞肿瘤的处理:对于FIGO分期为Ⅱ期和Ⅲ期的病人,可进一步根据WH0评分系统将其分为低危和高危,WH0评分为≤6分者,则属于低危转移者,首选单一药物化疗,而WH0评分为≥7分者,则属于高危转移者,则首选联合化疗。

  目前认为,单一药物化疗对低危转移病例仍然有效,美国新英格兰滋养细胞疾病中心,首次报道1965~1997年应用单一药物甲氨蝶呤(MTX)或放线菌素D(ActD)治疗Ⅱ和Ⅲ期滋养细胞肿瘤的疗效,结果在19例低危Ⅱ期中,16例(84.2%)达完全缓解,在91例低危Ⅲ期中,74例(81.3%)达完全缓解,重要的是全部对单一药物耐药者,在改用联合化疗后均达到完全缓解,此后又经许多其他中心证实,单一药物化疗对低危转移滋养细胞肿瘤的完全缓解率在87%以上。

  近年来,一些学者已开始关注有哪些高危因素可能与无转移和低危转移病例对单一药物化疗发生耐药有关而需要补救联合化疗,但结果尚不统一,Lurain等分析337例无转移病例对单一甲氨蝶呤(MTX)化疗发生耐药的高危因素,认为治疗前β-HCG水平,非葡萄胎末次妊娠,临床或病理诊断为绒癌为高危因素,而Roberts等分析92例低危转移病例,仅发现较大的阴道转移结节为高危因素,治疗前高HCG的病例虽有更高比例需要补救联合化疗,但未达显著性差异,最近Nevin等报道,与低危转移滋养细胞肿瘤发生单一药物化疗耐药有关而需补救联合化疗的高危因素是大体积子宫病灶和经CT诊断的肺转移,鉴于目前有关报道不多,结果也不一致,所以有关高危因素的临床意义尚不清楚,当可能的高危因素存在时如何处理,是否需要首选联合化疗也无明确意见,所以这一问题尚有待进一步研究。

  ③Ⅳ期滋养细胞肿瘤的处理:全部Ⅳ期病例均属于高危病例,其治疗原则是首选联合化疗和选择应用放疗及手术等其他治疗,迄今已有许多联合化疗方案可用于高危转移及Ⅳ期滋养细胞肿瘤,但目前国内外许多学者均首推EMA-CO方案,用该方案初次治疗高危转移病例的完全缓解率及生存率大多在80%以上(表17),对EMA-CO案发生耐药或治疗后复发者15%~20%,与高危转移病例发生EMA-CO耐药有关高危因素有:病程大于12个月;转移脏器数目大于2个;肺和阴道外部位转移;不适当的先前治疗,包括无计划的手术和不规范的化疗,由于高危转移尤其Ⅳ期病例容易发生耐药,预后凶险,故特别强调在联合化疗的基础上,根据不同个体,适时选用化疗,手术等治疗手段,以缩短化疗疗程或减少耐药复发,提高生存率。

  (1)单一药物化疗:单一药物化疗适用于无转移和低危转移病例,目前国外常用一线单一化疗药物有甲氨蝶呤(MTX),放线菌素D(Act-D)和VP等(表18),其中首选甲氨蝶呤(MTX)和放线菌素D(Act-D),甲氨蝶呤(MTX)由Li等于1956年首次报道用于3例绒癌化疗,而放线菌素D(Act-D)则由Ross等于1962年首次用于甲氨蝶呤(MTX)耐药病例的治疗,并获得46%的完全缓解率,迄今,该两种药物已成为治疗无转移和低危转移滋养细胞肿瘤首选的和标准的化疗药物,经大量文献报道,用甲氨蝶呤(MTX)或放线菌素D(Act-D)治疗无转移和低危转移病例的完全缓解率分别为70%~100%和50%~70%,更重要的是,大多数病人对其中一药物发生耐药后,可改用另一药物而达到完全缓解,当二次单一药物化疗失败后,可改用联合化疗,几乎全部无转移和低危转移病例均可通过联合化疗达到完全缓解,表19是目前常用的在一线单一药物化疗失败后应用的二线补救联合化疗方案。

  在上述各种药物中,一般认为增加剂量强度不增加反应率,甲氨蝶呤(MTX)+FA是日前关注较多的方案,其反应率可能优于其他方案,美国新英格兰滋养细胞疾病中心最近报道185例低危病例应用甲氨蝶呤(MTX)+FA治疗的疗效,结果162例(87.6%)达到完全缓解,其中132例(81.5%)仅用了单一疗程,在另外对甲氨蝶呤(MTX)+FA耐药的23例中,14例改用放线菌素D(Act-D)和9例改用联合化疗,均达到完全缓解。

  我国以北京协和医院为代表,更多选择氟尿嘧啶(5-Fu)等药物,也取得93%(Ⅰ期)和86%(Ⅱ期)的完全缓解率(表20),国内对单一药物化疗认识主要认为单一化疗药物治疗主要用于临床Ⅰ期患者,预防性化疗,巩固化疗等情况,有时,患者病情虽属Ⅱ,Ⅲ期,但因肝功异常等情况难以耐受高强度的化疗方案,而病情紧急又不宜拖延,亦可先予单一药物方案,以期在积极采取措施改善身体状况的同时,使肿瘤得到初步的控制,为进一步的治疗赢得时间。

  (2)联合化疗:适用于高危转移滋养细胞肿瘤及复发病例,在国外治疗高危转移滋养细胞肿瘤的历史上,基本集中在MAc三联方案,CHAMOCA方案和EMA-CO方案(表21),MAC方案最早由John Brewer滋养细胞疾病中心于1968年报道,他们首选MAC方案治疗高危病例达到65%的生存率,而相比之下,那些首选单一药物耐药后再用MAC药,生存率仅39%,MAC三联方案最普遍应用于20世纪70~80年代,其用于高危转移病例的完全缓解率在63%~70%,但该方案对WHO评分>7分者的完全缓解率仅51%,CHAMOCA方案由Bagshawe于20世纪70年代中期提出,其所用药物较多,包括羟基脲,放线菌素D(Act-D),长春新碱(VCR),多柔比星(阿霉素),环磷酰胺(CTX)等,据报道,用该方案治疗高危病例可达82%的完全缓解率,但后来经GOG临床对照试验发现,当比较MAC和CHAMOCA治疗高危转移病例,MAC更有效且不良反应更小,故目前CHAMOCA方案应用不多。

  大约在20世纪80年代初,人们发现了依托泊苷(VP16)对滋养细胞肿瘤的特别疗效,Newlands等报道了EMA-CO方案(表22),用于高危转移病例,该方案以依托泊苷(VP-16)为主,联合甲氨蝶呤(MTX),放线菌素D(ACt-D)等多种有效的细胞毒药物,经大量临床研究证明,用该方案治疗高危转移病例,其完全缓解率和长期生存率多在80%以上,已成为当今治疗高危转移病例的首选方案,最近,Bower报道,用EMA-CO治疗272例高危病例,213例(78%)达完全缓解,47例(17%)对EMA-CO耐药,其中33例(70%)进一步接受顺铂为基础的联合化疗和手术,在完全缓解并无避孕措施的152例中,85例(56%)妊娠,其中112个活胎分娩。

  根据现有报道,EMA-CO一般来说耐受性较好,最常见的毒性反应为骨髓抑制,其次为肝肾毒性,由于非格司亭(G-CSF)骨髓支持和预防性抗吐治疗的实施,EMA-CO方案的计划化疗剂量强度已能得到保证,目前看来,应用EMA-CO治疗高危病例的最大问题是依托泊苷(VP-16)可诱发某些癌症,已经报道,依托泊苷(VP-16)可诱发骨髓细胞样白血病,黑色素瘤,结肠癌和乳癌等,其中VP治疗后继发白血病的发生率高达1.5%,所以目前认为EMA-CO方案的指征应严格,仅适用于那些必须应用EMA-CO的病例。

  随着对EMA-CO方案应用的广泛,一些学者提出对一些不十分高危的病例(WHO分在8~11分者)可选择EMA方案,疗程间隔12~14天,以减轻毒副反应,而对高评分的高危病例可选择EMA与其他药物如顺铂和依托泊苷(VP-16)联合应用(EMA-EP),以提高疗效且不增加毒副反应。

  最近有文献报道提出PEA方案治疗高危转移病例(表22),已取得较好疗效,但报道不多,是否能作为高危病例一线方案尚需积累病例进一步探讨,我国是滋养细胞肿瘤的高发地区,在治疗高危病例方面也取得丰富的经验,表23列举了国内常用的几种联合化疗方案及其适用情况。

  ①二个药物联合化疗:主要用于临床Ⅱ~Ⅲa期的患者。

  A.氟尿嘧啶(5-Fu)+放线菌素D(KSM):

  氟尿嘧啶(5-Fu)24~26mg/(kg d)+5%GS 500ml 8h匀速静脉点滴。

  放线菌素D(KSM) 4~6μg/(kg d)+5%GS 200ml静脉点滴1h。

  一般于第1天化疗时,提前3h加用长春新碱(VCR )2mg+NS 30ml静脉推注(需床旁化药),以起同步化作用,6~8天为一疗程,间隔17~21天。

  B.氟尿嘧啶(5-FU)+硝卡芥(AT-1258):

  氟尿嘧啶(5-FU)24~26mg/(kg d)+5%GS 500ml 8h匀速静脉点滴。

  硝卡芥(AT-1258)0.4~0.6mg/(kg d)+NS 30ml静脉推注。

  一般于第1天化疗时,提前3h加用长春新碱(VCR)2mg+NS 30ml静脉推注(需床旁化药),以起同步化作用,6~8天一疗程,间隔17~21天。

  C.依托泊苷(VP-16)+放线菌素D(KSM):

  依托泊苷(VP-16)100mg/(m2 d)+NS 300ml静脉点滴,第1~5天用。

  放线菌素D(KSM)500μg/d+5%GS 200ml静脉点滴,第3~5天用。

  对于骨髓抑制严重者,可免除第1~2天的依托泊苷(VP-16),间隔9天。

  ②三个或多个药物联合化疗:主要用于临床Ⅲb以上和(或)复发和耐药患者。

  A.ACM三联序贯化疗:

  放线菌素D(Act-D)400μg+5%GS 500ml静脉点滴。

  环磷酰胺(CTX)400mg+NS 20ml静注。

  甲氨蝶呤(MTX)20mg+NS 20ml静注。

  以上抗生素类,烷化剂和抗代谢类3种药物,每天用1种,每3天1轮,各共5次,疗程间隔为4周。

  B.氟尿嘧啶(5-Fu)+放线菌素D(KSM)+硝卡芥(AT-1258):

  氟尿嘧啶(5-Fu)24~25.5mg/(kg d)+5% GS 500ml 8h匀速静脉点滴。

  放线菌素D(KSM)4~5.5μg/(kg d)+5%GS 200ml静脉点滴1h。

  硝卡芥(AT-l258)0.4~0.55mg/(kg d)+NS 30ml静脉推注。

  一般于第1天化疗时,提前3h加用长春新碱(VCR) 2mg+NS 30ml静脉推注(需床旁化药)以起同步化作用,用药5天一疗程,间隔17~21天。

  C.氟尿嘧啶(5-Fu)+放线菌素D(KSM)+依托泊苷(VP-16):

  氟尿嘧啶(5-Fu)800~900mg/(m2 d)+5%GS 500ml 8h匀速静脉点滴。

  放线菌素D(KSM)200μg/(m2 d)+5%GS 200ml静脉点滴1h。

  依托泊苷(VP-l6)100mg/(m2 d)+NS 300ml静脉点滴1h,一般于第1天化疗时,提前3h加用长春新碱(VCR)2mg+NS 30ml静脉推注(需床旁化药),以起同步化作用,用药5天,疗程间隔17~21天。

  D.CMV方案:卡铂100~200mg/d(一疗程总量500~700mg)溶于5%GS 500ml中,静滴2~4h;甲氨蝶呤(MTX)15~20mg溶于20ml NS中静推,连续5天,疗程间歇3周;长春新碱(VCR)1~2mg溶于20ml NS中静推,在每一疗程开始前12~22h先用1次,化疗间歇期每周1次,根据病情及预后评分可调整剂量。

  (3)化学治疗的重要问题:

  ①药物的选择:原则上以疗效肯定而毒副作用轻者为首选,病情轻的单药治疗即可,病情重的需联合用药,联合用药原则有:

  A.每一药物需单独应用时确有效果,否则加上后只增加毒性,不增加疗效。

  B.每一选用药物的抗癌机制应有不同,至少在抗癌两个环节上起作用。

  C.每一选用药物的毒副作用也应不完全一样,否则增加疗效同时也增加毒性。

  D.每一选用药物的给药途径也不一样,对不同部位转移采用不同给药途径。

  ②用药剂量:上面介绍用药剂量均经多方探索实践而决定的,不宜随意更改,偏大剂量易于出现毒性反应,偏小剂量易于发生肿瘤耐药,如担心无经验发生毒副作用,开始用药者可将用药天数缩短1~2天,切勿将每天用量擅自减少,多数用药均按体重或体表面积计算,因此,体重(及身高)必须测量准确,计算所得用药量必须全部输给病人,切勿有浪费,影响疗效。

  ③给药途径:不同给药途径,药物在体内分布不全一样,静脉给药沿回心血流,经右心而首先至肺,所以肺是首先接受全部药量,由肺再分布到全身其他器官,口服药物,需经肠道吸收(有的药物易于吸收,有的药物不易吸收),通过门静脉而首先至肝,由肝通过下腔静脉经右心而至肺,动脉给药则可直接进入它所供血的部分脏器,所以,应根据病情,各转移所在不同部位,采取不同给药途径。

  ④给药速度:不少药物给药速度常对疗效和毒性起决定作用,特别是氟尿嘧啶(5-Fu)需缓慢滴入,才能起到应有的作用而少毒性反应,一般溶于500ml葡萄糖水中应于8h均匀滴完,约每分钟滴入1.2ml(如用头皮针每分钟约18滴即等于1.2ml),过快增加毒副作用,过慢影响疗效,时快时慢也影响疗效。

  ⑤疗程天数:单药以8~10天为1个疗程最好,双药联合至少也应用6天,恶性滋养细胞肿瘤的细胞增殖周期为2~4天,用药8~10天,药物则可维持2~3周期。

  ⑥疗程间隔:主要根据两个情况而定,一是病情需要,二是条件许可,病情急,需要缩短疗程间隔,但需要上一疗程药物反应完全消失,才可继续用药,如药物反应尚未恢复,骨髓抑制可应用非格司亭(G-CSF)升白细胞药,仍应按时进行下一疗程,如条件不许可,则应延缓给药或延长疗程间隔,暂缓下一疗程。

  ⑦疗效观察:观察疗效主要依据血或尿内HCG测定及X线胸片上的变化,药物应用后,一般并不立即可见到效应,血或尿内HCG含量下降需在药物用完1个疗程10天左右才出现,肺转移阴影吸收也需在停药后2周左右才明显,因此,为观察疗效而进行这些检查不宜过早进行,否则,常可造成错觉,以为无效,HCG下降至少1个对数(即少1个十位数,如4位数变成3位数)才称有效。

  ⑧换药指标:在一般情况下,用完1个疗程后即可出现一定疗效,但有个别病情疗效不明显,宜再应用1个疗程,如仍无明显疗效才换药或合并用药。

  ⑨停药指征:目前国内许多医院仍遵循经典的停药指征,即HCG测定持续正常,肺或其他转移灶消失,临床症状消失,还需再加1~2个巩固疗程后,才可停药,观察2~3周无变化才出院,有些病情原来复杂的,还应多加几个巩固疗程,但由于不少化疗药物具有免疫抑制作用,也不是疗程愈多愈好。

  近年来,国外大多数学者认为对高危转移病例仍推荐多疗程,直至HCG测定连续3次正常,并在HCG正常后继续给2个或更多疗程的巩固化疗,但对于无转移和低危转移病例,可在第一疗程化疗结束后,根据HCG下降趋势决定是否进行下一疗程化疗,只要HCG持续下降,可仅进行单药单疗程化疗,第1疗程化疗结束后进行第2疗程化疗的指征是:

  A.第1疗程化疗结束后持续3周HCG水平不下降或再次上升。

  B.第1疗程化疗结束18天内HCG下降不足1个常用对数。

  ⑩出院随访:由于上述原因,病人出院仍有复发可能,出院还需做好随诊工作,一般于出院后每3个月1次,两次后每半年1次,至2年后1年1次至少5年,如随诊中发现尿或血HCG又转阳性或出现肺转移应入院检查,确定为复发时及时治疗,仍有治愈机会,由于50%的滋养细胞肿瘤在3个月内复发,而85%在18个月内复发,平均复发时间是6个月,所以目前国外对滋养细胞肿瘤病人初次治疗后的随访相对简洁,他们建议在连续3周HCG正常后,可改为每月1次HCG测定,对Ⅰ~Ⅲ期病人,随访至12个月,对Ⅳ期随访至24个月,在随访期,病人应严格避孕。

  由于和正常妊娠不同,滋养细胞肿瘤合成分泌的HCG含有更多异源成分,除完整HCG外,还包括游离β-HCC,缺刻HCG及β-核心片段等,因此,在HCG随访时,建议除测定β-HCG外,还应测定各种代谢产物和片段,另外,滋养细胞肿瘤病人在接受多疗程化疗后,卵巢功能受抑,性激素分泌不足,导致LH水平升高,升高的LH可能与HCG发生交叉反应,引起HCG测定假阳性,因此国外有学者建议,随访期间采用口服避孕药避孕,有助于抑制垂体LH分泌,减少HCG测定假阳性的发生率。

  疗效评定:根据出院病人随访结果,完全恢复持续至3年者,即复发机会很少,所以,病人出院后至少要随访3年(最好5年),才能称为治愈。

  维持治疗:在治疗其他肿瘤中,有人主张治疗一阶段出院,以后每隔一定时间用1个疗程化疗,但由于这种用法一方面可因机体长期处于免疫功能低下,对细胞和肿瘤无抵抗力,另一方面也可使肿瘤细胞发生耐药,为此,在治疗绒癌这类疾病,不主张应用维持治疗。

  (4)化学治疗的毒性反应及其并发症处理:上述各种药均有一定的毒副作用,处理不好,可因诱发并发症而导致严重后果。

  ①主要副作用:

  A.造血功能障碍:这是最常见的一种,主要表现为外周血白细胞和血小板计数减少,对红细胞影响较少,在上述规定剂量和用法下,造血功能障碍在停药后均可自然恢复,且有一定规律性,在服药期间细胞计数虽有下降,但常在正常界线(白细胞4×109/L,血小板100×109/L)以上,但用完10天后即迅速下降,严重的白细胞可达1×l09/L上下,血小板可达20×109/L左右,但几天后即迅速上升,以至恢复正常,血象下降本身对病人无严重危害,但如白细胞缺乏则可引起败血症,血小板减少引起出血。

  B.消化道反应:最常见的为恶心,呕吐,多数在用药后2~3天开始,5~6天后达高峰,停药后即逐步好转,一般不影响继续治疗,但如呕吐过多,则可因大量损失胃酸而引起代谢性碱中毒和钠,钾和钙的丢失,出现低钠,低钾或低钙症状,病人可有腹胀,乏力,精神淡漠,手足搐搦或痉挛等,除呕吐外,也常见有消化道溃疡,以口腔溃疡为最明显,多数是在用药后7~8天出现,抗代谢药物常见于口腔黏膜,放线菌素D(更生霉素)常见于舌根或舌边,严重的均可延至咽部,以至食道,甚至肛门,一般于停药后均能自然消失,除影响进食和造成痛苦外,很少有不良后患,但由于此时正值白细胞和血小板下降,细菌很易侵入机体而发生败血症,氟尿嘧啶(5-Fu)除上述反应外,还常见腹痛和腹泻,一般在用药8~9天开始,停药后即好转,但如处理不当,并发假膜性肠炎,后果十分严重。

  C.药物中毒性肝炎:主要表现为用药后血转氨酶值升高,偶也见黄疸,一般在停药后一定时期即可恢复,但未恢复时即不能继续化疗,而等待恢复时肿瘤可以发展,影响治疗效果。

  D.肾功能损伤:甲氨蝶呤(MTX)和顺铂等药物对肾脏均有一定的毒性,肾功能正常者才能应用。

  E.皮疹和脱发:皮疹最常见于应用甲氨蝶呤(MTX)后,严重者可引起剥脱性皮炎,脱发最常见于应用放线菌素D (KSM),1个疗程往往即为全秃,但停药后均可生长。

  F.其他:巯嘌呤(6MP)可引起心电图改变,应用氟尿嘧啶(5-Fu)也可偶见,平阳霉素可引起发热等。

  ②处理:目前我们尚无预防副作用的有效方法,处理要点在于防止并发症的发生,用药前需先检查肝,肾和骨髓功能及血,尿常规,一切正常才可开始用药(一般贫血对用药无禁忌),用药时应注意血象变化,宜每天检查白细胞和血小板计数,如发现血象低于正常线即应停药,待血象恢复后再继续用药,疗程完后仍要每天查血象至恢复正常为止,如血象下降过低或停药后不及时回升,可输少量新鲜血液,以防止感染或出血,如病人出现发热,应及时给予有效抗生素,有出血倾向者可给云南白药等止血药物,呕吐严重者引起脱水,电解质紊乱或酸碱平衡失调时,可补给5%~10%葡萄糖盐水,缺钾时应加氯化钾(经常测定二氧化碳结合率和钾,钠,氯),因缺钙而发生抽搐时可静脉缓慢注射10% 10ml葡萄糖酸钙(注射时需十分缓慢),为防口腔溃疡发生感染,用药前即应注意加强口腔卫生,常用清洁水漱口,已有溃疡时要加强护理,每天用生理盐水清洗口腔2~3次,用5~Fu发生腹泻时宜注意并发假膜性肠炎,一般5-Fu药物大便次数不超过4次,大便不成形,但如见有腹泻应立即停药,严密观察,如大便次数逐步增多,即勤做大便涂片检查(每半小时1次)如涂片经革兰染色出现革兰阴性杆菌(大肠埃希杆菌)迅速减少,而革兰阳性球菌(成堆)或阴性杆菌增加,即应认为有假膜性肠炎可能,宜及时给予有效抗生素如万古霉素,盐酸去甲万古霉素及口服甲硝唑(灭滴灵)。

  停止化疗后1周,应重复肝功能检查,如应用顺铂等肾毒性药物,应重复检查肾功能,如发现血清转氨酶值升高,应即口服五味子蜜丸(五味子500g研末加蜂蜜500g,做成蜜丸,每丸3钱,每天口服3次,每次1丸,连续服用2周)或口服联苯双酯,待血清转氨酶恢复正常后再继续化疗,应用甲氨蝶呤(MTX)发生皮疹时可口服地塞米松。

  4.转移部位及其治疗 多数绒癌和侵蚀性葡萄胎病人入院时已有不同部位的转移,因此,除全身用药外,还需按照不同部位转移采取相应的处理。

  (1)外阴阴道转移:以阴道转移为多见,常发生在阴道前壁尿道周围,破溃后可引起大出血,也易致感染,压迫尿道可造成排尿困难,一般均采用静脉点滴5-Fu,1~2个疗程后均可完全消失,如已有破溃出血,可先用纱布条压迫止血,并立即开始静脉点滴5-Fu,用纱布条压迫需注意:

  ①必须先弄清出血部位,用手指压住,再填纱条,由阴道顶端向外有条不紊进行,切忌盲目填塞,扩大破溃,引起更多出血,填塞纱条必需紧压出血处,

  ②纱条填塞24h需更换1次,以免引起感染,更换时即使出血已止,仍宜继续填塞,勿存侥幸心理,否则随时可以再次大出血,形成被动局面,一般需填6~7天后才可停用,

  ③止血后,勿存好奇心理,过早做阴道检查,以免引起再次出血,阴道转移结节消失后,很少遗留瘢痕。

  正确的阴道填塞可有效控制大部分转移结节破溃大出血,但在应用过程中也有缺点,如填塞时间过久易招致阴道感染,为避免感染,过勤更换纱条,则会反复刺激阴道创面,影响愈合,这是一个较难处理的问题,近年来,有文献报道,应用选择性髂内动脉栓塞治疗阴道结节破溃大出血,可明显降低阴道填塞次数,减少失血量,避免多次输血和感染的发生,取得显著疗效。

  (2)宫颈转移:比较少见,一般经静脉点滴氟尿嘧啶(5-Fu)即可迅速消失,但极易复发,宜多用巩固疗程,必要时可合并手术切除。

  (3)宫旁转移:多数为一侧,静脉点滴氟尿嘧啶(5-Fu),转移瘤可以消失,消失不满意时,可加用局部注射氟尿嘧啶(5-Fu)或放射治疗,宫旁转移可并发子宫或盆腔动静脉瘘。

  (4)盆腔转移:常由宫旁转移扩散而成,多数为一侧,可用氟尿嘧啶(5-Fu),静脉点滴氟尿嘧啶(5-Fu)效果不佳时,也可考虑局部注射氟尿嘧啶(5-Fu)或动脉插管给5-Fu。

  (5)肺转移:是转移中最常见的,一般均采用静滴药物氟尿嘧啶(5-Fu)和放线菌素D(KSM),单用或联合用,一般效果较好,少数疗效不好的,如病变局限于肺的一叶,可考虑肺叶切除,为防止术中扩散,需于术前后应用化疗,如肺转移破裂,发生血胸,可静脉点滴氟尿嘧啶(5-Fu)合并放线菌素D(更生霉素),同时加用胸腔内注射氟尿嘧啶(5-Fu)(先抽出部分血液),如发生大咯血,可静脉点滴缩宫素(催产素),使血管收缩,并立即开始全身化疗,必要时,止血后可考虑肺叶切除,但肺叶切除的作用是有限的,只有严格掌握指征,才能取得预期效果,Tomoda等提出肺叶切除的指征是:

  ①可以耐受手术;

  ②原发灶已控制;

  ③无其他转移灶;

  ④肺转移局限于一侧;

  ⑤HCG滴度<1000mU/ml,在决定做肺叶切除前,必须注意鉴别肺部耐药病灶和纤维化结节,因为在HCG正常后,肺部纤维化结节仍可在X线胸片上持续存在,对于难以鉴别的肺部阴影,外国推荐应用放射核素标记的抗HCG抗体显像,有助于两者间的鉴别。

  (6)脑转移:是绒癌和侵蚀性葡萄胎主要死亡原因之一,均继发于肺转移,一般可分为3期:瘤栓期或起病期:细胞由肺扩散,进入脑血管,形成血管内瘤栓,并引起附近血管痉挛,致使脑组织缺血,产生一时性症状,如猝然跌倒,暂时性肢体失灵,失语,失明等,约数分钟即可消失。

  脑瘤期或进展期:血管内瘤栓细胞继续繁殖生长,侵入脑组织,伴有出血及细胞反应,水肿等,在脑内形成占位性肿瘤,此时由于颅压增高,病人常可发生剧烈头痛,喷射性呕吐,偏瘫,失语,失明以至抽搐和昏迷等症状,并迅速进展,不再自然消失。

  脑疝期或终末期:由于颅压逐步增高,脑室受压或小脑嵌顿于枕骨大孔,形成脑疝,此时由于呼吸中枢受压,病人即骤然停止呼吸,最后死亡,一般在瘤栓期或脑瘤早期,经过积极治疗,病人仍有获救机会,如已至脑疝期,则挽救希望很少,治疗方法如下:

  ①全身用药:由于脑转移绝大部分继发于肺转移,也常合并肝,脾等其他脏器转移,为此,在治疗脑转移的同时,必需兼顾治疗其他转移,只有肺和其他转移也同时被控制,则脑转移治疗效果才能令人满意,一般采用氟尿嘧啶(5-Fu)和放线菌素D(KSM)联合应用。

  ②局部给药:主要为鞘内或颈内动脉插管给药,鞘内给药时,一般用甲氨蝶呤(MTX),用量如前表所述,为防止颅压过高,防止腰穿时发生脑疝,穿刺时需注意:穿刺前给甘露醇等脱水剂以降低颅压;穿刺时宜用细针,并要求一次成功,以免针眼过大或多次穿孔,术后脑积液外渗,引起脑疝;穿刺时不宜抽取过多脑脊液作常规检查,以免引起脑疝,只测颅压,再将测量管内的脑脊液送作蛋白含量测定,其他如细胞计数,糖量测定均可免测。

  颈动脉插管给药,由于插管技术复杂,术后护理工作要求高,工作量大,目前已少应用。

  ③应急治疗:也是治疗中的一个重要部分,主要在控制症状,延长病人生命,使化学药物有机会发挥充分作用,治疗包括以下几方面:

  A.继续降颅压,减轻症状,可以每4~6小时给甘露醇1次(20%甘露醇250ml静脉快速点滴,半小时滴完),持续2~3天;也可静脉注射地塞米松(氟美松)lOmg和甘露醇交替应用。

  B.镇静止痛剂以控制反复抽搐和剧烈头痛等症状,肌注副醛6ml或地西泮(安定)15~20mg,以后酌情给以维持量,如同时有头痛,也可用哌替啶100mg即刻,2h后再用100mg缓慢静滴,共12h。

  C.控制液体摄入量,以免液体过多,增加颅压,每天摄入量宜限制在2500ml之内并忌用含钠的药物,所用葡萄糖水也以10%(高渗)为宜

  D.防止并发症如咬伤舌头,跌伤,吸人性肺炎以及褥疮等,急性期应有专人护理。

  目前国外比较推荐在全身化疗的同时给予全脑放疗,全脑放疗有止血和杀瘤细胞双重作用,可预防急性颅内出血和早期死亡,早在1987年,Yorden等报道,在单用化疗的25例脑转移病人中11例(44%)死亡,而在化疗联合放疗的18例病人中无一例死亡,最近有人报道,采用EMA-CO全身化疗联合2200cGy全脑放疗治疗21例脑转移病人,其脑转移病灶5年控制率高达91%,在全脑放疗的同时,给强烈的全身化疗是必要的,因为脑转移病人通常合并全身其他脏器转移,而这些脑外转移部位的存在是影响脑转移病人预后的重要因素,当脑外转移灶已控制时,脑转移的2年和5年生存率可高达100%和80%;而脑外转移未能控制者,2年和5年生存率仅8%和0%,也有相反资料认为单用化疗治疗脑转移可取得较好的疗效,北京协和医院报道应用联合化疗结合鞘内化疗治疗脑转移57例,取得71.9%的缓解率和45.8%的5年生存率。

  急诊开颅手术是挽救濒临脑疝形成病人生命的最后手段,通过开颅减压及肿瘤切除,可避免脑疝形成,从而为脑转移病人通过化疗达到治愈赢得了时间,目前对耐药而持续存在的脑转移病灶是否可通过手术切除尚有争议,由于脑转移常常是多灶性的,尤其对影像检查不能显示的微小转移灶,手术难以切净,所以对通过开颅手术切除顽固耐药病灶要慎重。

  (7)肝转移:常常与肺,脾等其他脏器转移同时存在,预后凶险,病人通常死于严重的肝出血,肝转移的处理比较棘手,一般采用全身联合化疗,有报道可在全身化疗的基础上联合全肝放疗,为控制大出血和切除耐药病灶,有时可选择肝叶切除,但疗效尚不肯定,近年有报道采用肝动脉插管化疗联合全身化疗,对肝转移瘤的治疗及肝出血的控制均有效,并有助于改善生存率。

  (8)肾及膀胱转移:如肾无大出血,可静脉点滴氟尿嘧啶(5-Fu),常可自行消失,无需手术切除,膀胱转移可用氟尿嘧啶(5-Fu)膀胱内灌注。

  (9)消化道转移:目前治疗效果最差,口服巯嘌呤(6MP)或氟尿嘧啶(5-Fu)(水剂)无效时,可考虑手术切除,但由于常为多发,手术较困难。

  (10)皮肤和牙龈转移:这两处转移并不少见,一般在氟尿嘧啶(5-Fu)静滴治疗后即可迅速消失,牙龈转移易出血,需用纱条加压止血。

  5.胎盘部位滋养细胞肿瘤的治疗 手术是胎盘部位滋养细胞肿瘤首选的治疗方法,手术范围一般为全子宫及双侧附件切除术,由于胎盘部位滋养细胞肿瘤卵巢转移不常见,而卵巢切除也不能阻止术后子宫外转移或改善预后,故年轻妇女手术时未见卵巢转移者可保卵巢。

  有关通过刮宫治疗胎盘部位滋养细胞肿瘤的方法并不可取,因仅是病灶呈息肉状位于宫腔者,虽可通过刮宫去除部分病变组织,但大多PSTT均有中间型细胞在肌纤维索间侵蚀生长,甚至达子宫浆膜或超出子宫达盆腔者,故这些均非可通过刮宫而治愈的。

  胎盘部位滋养细胞肿瘤对化疗不如绒癌和侵蚀性葡萄胎敏感,仅为手术治疗后辅助治疗,但对年轻,无子宫外转移,希望保留生育功能者,可采用B超监视下锐性刮匙刮宫,清除宫腔内病灶,再予化疗,但也须严密随访,若出血不止,HCG下降不理想或HPL高等仍应切除。

  凡有子宫外转移者手术后均须化疗,常用MAC,PVB和EMA/CO方案。

  要保留生育功能者,若为内膜息肉型可行多次刮宫并再予化疗。

  胎盘部位滋养细胞肿瘤化疗对已有转移者不甚敏感,EMA/CO用于转移性PSTT总反应率71%~75%,完全反应率为28%~38%,EMA/EP方案可用于对EMA/C0复发或耐药病例,也可使用其他化疗方案如VIP,Taxol等。

  (二)预后

  20世纪80年代中期之前,滋养细胞肿瘤被视为一个高度恶性的肿瘤,常导致致命的结果,即使属于良性的葡萄胎,也可因各种并发症如出血,感染,肺动脉栓塞以及恶变等原因,其预后也不是均良性,恶性滋养细胞肿瘤预后则更差,手术治疗后死亡率也约25%,而绒癌除极早期无转移者早期手术有部分病人能生存外,凡有转移者无一例可幸免于死亡,且绝大多数在发病半年内死亡,Ewing在1941年评论:“如果某患者诊断为绒癌而存活者,则此诊断是错误的”,1950年Park和Lees仔细复习295例转移性绒癌的病理标本和临床结果,发现这些手术治疗的病例中仅有32例(10.8%)转移性绒癌生存,此32例幸存者中29例转移灶位于阴道或盆腔,158例肺转移者仅3例(2%)治愈,其余病例从确诊转移性绒癌到死亡,平均生存4个月,因为手术时已有转移或术后广泛播散之故,所以单纯手术对这些病人难以治愈。

  自从1956年Li在3例使用MTX治疗转移性绒癌取得完全缓解后在治疗妊娠滋养细胞肿瘤上开创了一个新纪元,此后Hertz等报道国家癌肿中心有关转移性滋养细胞肿瘤使用MTX治疗的成绩,证实处理转移性滋养细胞肿瘤中MTX作为一个有效的,有可能治愈该病的化疗药物,1967年Hammond报道MTX治疗非转移性滋养细胞肿瘤者95%获完全缓解,其中2l例完全缓解后有29次妊娠,其中足月妊娠23次,且阴道自然分娩,开创了化疗可不切除有病灶的子宫,而保存生育功能的先例,此后又发现ActD对抗MTX者有效,20世纪50年代末~60年代中期我国宋鸿钊教授先后发现6-MP及5-Fu对本类疾病的优良治疗效果,在国内大力推广,尤以5-Fu为我国治疗本类疾病中化疗组合之主要药物之一,北京协和医院侵蚀性葡萄胎的死亡率在1958年前为89.2%,20世纪70年代已几乎接近O,绒癌由89.2%降至80年代为15%,预后大为改善,总之,目前文献报道恶性滋养细胞肿瘤总的治愈率已超过90%,无转移者,低危转移者近代文献报道治愈已接近100%。

  滋养细胞肿瘤大都发生在生育期年龄的年轻妇女,其中又有相当一部分为年轻的未产妇,她们迫切希望保留子宫,保留生育功能,以往的处理是凡诊断恶性者均行子宫切除,从而丧失生育机会,自从采用化疗后,情况大为改观,各国均有单纯予以化疗,保留子宫而获生育成功的报道,国内宋鸿钊教授等报道265例青年患者均获保留子宫成功,其中205例治疗后孕育,所生303位子代均健康,智力良好,有的已生育了后代,浙江石一复报道化疗配合子宫病灶挖出术后获80%的妊娠率,总之,单纯化疗和(或)子宫病灶挖除术等保守治疗的成功为年轻妇女达到消灭肿瘤,保留生育功能之目的,与过去相比其预后大为改观。

  高危转移性滋养细胞肿瘤的治疗通过改换药物及不同方案,采用化疗,插管化疗,手术,免疫,放射等相互配合,使疗效大为提高,预后较前明显好转,如北京协和医院绒癌肝转移采用全身+局部化疗,治愈率为23.3%,Ⅳ期病例尽管多数有数处转移,但也均获痊愈。

  滋养细胞肿瘤的预后与多方面因素有关,涉及滋养细胞肿瘤本身的生物学行为,机体免疫功能,早期诊断,早期治疗等肿瘤本身方面的问题,患者和医务人员以及经济状况等多方面的问题。

  1.开始治疗时情况 早在20世纪60年代一些研究者已发现开始治疗时HCG值高者,症状重者,发病至治疗间隔长者,或者有脑,肝转移者治疗困难,预后不良,1973年Hammond提出滋养细胞肿瘤分类系统,此法被美国癌症研究会(NCI)所接受,又称NCI分类系统,至今美国仍广泛使用,此分类只用于转移性滋养细胞肿瘤,其依据肿瘤负荷,病程长短,是否有盆腔或盆腔外扩散,分为低危组,高危组,两组差别在于治疗反应,高危组对单一药物反应不良,初治即多药联合。

  (1)预后良好组:

  ①病程<4个月。

  ②治疗前HCG<10万mU/24h尿或4万U/L血清。

  ③无脑,肝转移。

  ④不是足月产后。

  ⑤未经化疗。

  (2)预后不良组(具备下列任何一次者):

  ①病程>4月。

  ②治疗前HCG>10万mU/24h或>4万U/L血清。

  ③脑或肝转移。

  ④复发于足月产后。

  ⑤有化疗史(以往治疗失败)。

  预后不良组属高危病例,其预后不良。

  2.一些局部地区采纳的分类法

  (1)Lewis分类法:本法非常相似NCI分类,增加一个中危组:包括HCG 10万U/L,病程>4个月。

  (2)荷兰分类法:本法分低危组高危组。

  高危组:足月产后;先行妊娠间隔超过12个月;有化疗失败史;有脑,肝,肾,脾及胃肠道转移;有2处以上超出子宫转移。

  低危组:除上述外。

  3.Bagshawe预后评分 1976年Bagshawe制定了妊娠滋养细胞肿瘤的预后评分法,如表24所示。

  4.葡萄胎的低危,高危区分 1979年在香港召开的国际滋养细胞肿瘤会议上将妊娠滋养细胞肿瘤分期中的葡萄胎列为0期,其中又分0-A低危,0-B高危,高危者系指子宫大于停经月份,血HCG>10万U/L,黄素囊肿直径>6cm,年龄>40岁,妊高症,凝血障碍,以往有滋养细胞肿瘤史,甲状腺功能亢进和滋养细胞栓塞。

  5.WHO预后评分 1983年世界卫生组织(WHO)专家组对:

  ①患者年龄;

  ②种族;

  ③妊娠数目;

  ④间发病(intercurrent disease);

  ⑤ABO血型;⑥肿瘤标记物(HCG);

  ⑦先行妊娠结束至开始化疗间隔时间;

  ⑧先行妊娠;

  ⑨转移部位;

  ⑩肿瘤大小;转移灶数目;以往治疗;?肿瘤的淋巴细胞增殖;病人免疫状态等多方面进行研讨,然后制定预后因素评分表(表25),有WHO评分系统在具体预后因素项目的数值因有些不确切,国内外一些作者均自行改动,此未得到公认,所以均不能代替WH0原评分系统,只是一些作者个人的任意改动。

  6.FIGO分类标准 国际妇产科联盟(FIGO)的分类适合转移和非转移妊娠滋养细胞肿瘤,此分类基本同宋鸿钊教授按解剖部位分期法,也与FIGO对其他妇癌分期标准相一致,1992年被FIGO修订后采纳,其分期如下:

  Ⅰ期:病变局限于子宫。

  Ⅱ期:病变超出子宫,但局限于生殖系统。

  Ⅲ期:病变累及肺,伴或不伴生殖系统受累。

  Ⅳ期:所有其他部位转移。

  各期再分:无高危因素;具有1个高危因素;具2个高危因素。

  高危因素:治疗前HCG≥10万U/L;病程≥6个月。

  以上各种妊娠滋养细胞肿瘤评分预后系统也均并不理想,现有评分法也不统一,主要是:

  (1)评分方法不一:Bagshawe评分原为0,10,20,40分制;Goldstein改为0,1,2分制;WHO改为0,1,2,4分制;香港大学又改为3分制。

  (2)危险因素选用:大多同意并采用WH0年龄因素,也有不采用者;肿瘤大小不同评分;判断肿瘤大小的方法未解决。

  (3)化疗史的含义:不同看法,评分也不一。

  (4)ABO血型:不统一。

  (5)其他因素:手术因素也有作为危险因素。

  (6)高危定义不统一:有分低危,高危;有分低危,中危,高危。

  (7)肿瘤评估及预测问题:子宫肿瘤大小何种方法来检查判断肺转移灶检查方法以X线或CT判断;肺部微小转移问题;CT对脑转移的漏诊问题。

  理想的妊娠滋养细胞肿瘤预后评分系统应符合如下各点:

  ①能估价疾病及其分布;

  ②指导决定初次治疗;

  ③个体生存情况。

  现今各种分类法均不能完全满足上述要求,所以仍需共同努力,以日趋完善。

  7.2000年FIGO关于GTT分期与预后评分新标准(表26) 改善了一些原临床应用过程中的脱节现象。

  修改后:

  ①ABO血型作为影响预后因素被删除;

  ②肝转移的评分由原来2分上升为4分;

  ③总评分<6分者为低危患者,≥7分为高危患者,删除了中危评分,因为中危者也需进行联合化疗,故不再单独列出。

  临床诊断时应结合解剖分期与预后评分,如一患者绒癌脑转移,预后评分为16分,则诊断时标注“绒癌Ⅳ期:16”,该分期与评分标准更客观地反映GTT的实际情况,在疾病诊断的同时,更加简明指出患者的分期之外的病情轻重及影响预后的危险因子。

  8.病理学与预后的研究 早在1947年Herting和Sheldon提出葡萄胎组织学6级分级有预后意义以来,有关价值一直存在争议,近来Genest等又按上述标准进行回顾性分析,结果提示随后的临床过程,自然缓解率,滋养细胞肿瘤持续存在,肿瘤转移,化疗耐药和生存率均无显著统计学差异,组织分级并不能对用现代监测和治疗方法管理的病人提供有用的预后资料,1972年,Elston和Bagshawe也提出病理组织学的3级分级法,北京协和医院按此标准进行分析,结论为细胞增生不同,恶变率似有差别,但差异无显著性,无统计学意义,特别是无增生者也有发生恶变,因此也难以说明细胞增生和分化程度与恶变有什么关系。

  至于恶性滋养细胞肿瘤病理学上有关细胞滋养细胞和合体滋养细胞两者比例与预后的关系也有不同意见,E1-ston 1973年认为其与预后无关,而1951年Sutherland认为细胞滋养细胞过多是恶性度增加的标志,浙江医科大学附属妇产科医院对恶性滋养细胞肿瘤正常和肿瘤组织交界外的淋巴细胞,浆细胞,组织细胞,单核细胞等浸润进行观察,发现组织反应强度与预后有一定影响,反应显著者预后良好。

  恶性滋养细胞肿瘤的病理与预后有一定关系,如:

  (1)细胞反应:指病灶周围存在的淋巴细胞,组织细胞,浆细胞等单个核细胞浸润,可分为:

  无反应:病灶周围无上述细胞。

  轻度反应:少数上述细胞,分散在病灶周围。

  中度反应:较多上述细胞,分散在病灶周围。

  重度反应:大量上述细胞,分散在病灶周围。

  (2)两种细胞比例。

  (3)病灶中新鲜出血程度。

  (4)滋养细胞增生程度。

  浙江医科大学附属妇产科医院于20世纪70年代末对化疗病人作子宫切除者也进行上述研究观察,结果为病灶周围有显著反应者其预后为好,经化疗后病灶中仍以合体滋养细胞为主者,结合HCG下降不明显,应考虑耐药;病灶中出血程度反映肿瘤细胞穿透,浸润,破坏能力强,也与恶性程度及预后有关;化疗后病灶中滋养细胞增生仍以Ⅱ,Ⅲ级为主者,则预后也差。

  9.细胞及分子遗传学与预后的研究 有关研究提出杂合性葡萄胎比纯合性葡萄胎有较高的恶性潜能;XY核型葡萄胎发生转移和恶变率均较高,近来采用流式细胞计数和显像式细胞计数方法对诊断,分型及推测预后有帮助,近来又用多聚酶联反应分析滋养细胞肿瘤DNA以推测其预后。

  10.化疗对预后的影响 不同化疗药物对滋细胞肿瘤的敏感性不一,采用化疗的具体方案,单一或联合用药,化疔剂量,是否正规化疗,化疗间隙时间,疗程不足,有否巩固化疗,化疗过程中HCG下降程度,药物副作用而影响化疗,化疗抑制免疫功能等多种因素的对预后优劣有关。

  11.HCG值与预后的关系 从HCG对滋养细胞肿瘤的诊断,治疗和预后的作用来看均为理想的肿瘤标记物,当存有活的肿瘤细胞时,HCG会不断产生,对滋养细胞肿瘤的随访价值甚大,HCG值升高提示有增生或恶变,比临床症状出现及X线要早数周至数月,Goldstein把葡萄胎清宫后HCG下降曲线分为4型,如图7所示。

  Ⅰ,Ⅱ型在8周内下降至正常,Ⅲ型HCG降至正常或某一水平后又迅速上升,Ⅳ型HCG始终处于高值且持续上升,Ⅰ,Ⅱ型曲线的患者呈良性经过,后二型称之为持续性滋养细胞疾患。

  日本妇产科学会提出葡萄胎排净后HCG下降要分两型:顺利型(Ⅰ型),其标准为免疫试验尿中HCG值在第5周时为1000U/L以下,8周时为100U/L以下,11周时为20U/L以下(即LH水平);如HCG高于以上标准,则为非顺利型(Ⅱ型),对滋养细胞肿瘤接受化疗者而言,并不是仅根据一两次HCG值来决定,而是应重视分析每个病人的HCG动态变化,Goldstein认为接受化疗病人每周应测1次HCG,如HCG滴度在化疗18天内下降1个对数,就不必再进一步化疗,如果HCG下降小于1个对数或虽下降1个对数值,但仍滞留在高值,持续3周以上或再次上升,则需继续化疗。

  12.避孕药与预后之关系 有关这一问题至今仍有不同意见,Stone等报道1976~1979年资料认为:①葡萄胎后使用口服避孕药可迟缓HCG的下降;②口服避孕药者,HCG未达正常时,可能增加化疗的机会;③另外恶变率也比未服避孕药组高,所以认为口服避孕药对葡萄胎清宫术后患者

滋养细胞肿瘤专家答疑

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