结缔组织病的病因和发病机制未明，遗传、免疫和环境因素可能在其发生中起重要作用。目前研究提示本病存在自身免疫反应性。许多抗原物质经吞噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞等对抗原加工、提呈，或经抗原-呈递细胞呈递给CD4+T细胞，从而引起自身免疫应答。在结缔组织病中，许多自身抗体参与了发病机制，如抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗磷脂抗体等。
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