商品名称：二甲双胍格列吡嗪片(Ⅱ)
通用名称：二甲双胍格列吡嗪片(Ⅱ)
英文名称：Metformin Hydrochloride and Glipizide Tablets （Ⅱ）

本品用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为复方制剂,其组份为:每片中含格列吡嗪25mg,盐酸二甲双胍500mg

1.二甲双胍格列吡嗪片:某些药物可能产生高血糖，导致对血糖控制功能的丧失，这些药物包括噻嗪类及其他利尿剂、皮质激素类、酚噻嗪类、甲状腺产品类、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经类药物、钙通道阻滞剂和异烟肼。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察血糖控制作用的丧失。而当接受本品治疗的患者停止使用这些药物时应密切观察患者出现低血糖。二甲双胍与血浆蛋白的结合率几乎可以忽略不计，故与和血清蛋白广泛结合的磺脲类药物相比，二甲双胍与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺类、氯霉素和丙磺舒发生相互作用的可能性很小。 2.格列吡嗪:磺脲类致低血糖作用可被某些药物增强，包括非甾体抗炎药、某些氮唑类以及其他与蛋白高度结合的药物如水杨酸盐、磺胺类、氟霉素、丙磺舒、香豆索类、单胺氧化酶抑制剂和β-肾上腺素阻滞剂。当服用上述药物的患者接受本品治疗时，应密切观察低血糖的发生，而当接受本品治疗的患者停止使用上述药物时，应密切监测患者血糖控制作用的丧失。体外与人血清结合试验研究表明，格列吡嗪的结合与甲苯磺丁脲不同，并且不与水杨酸盐和双香豆素发生相互作用，然而，将这些结果推及至临床情形以及本品与这类制剂合用时应予慎重。 据报道口服咪康唑与降糖药能发生潜在的相互作用导致严重的低血糖，但尚不清楚通过静脉、局部和阴道给予咪康唑制剂是否也会发生这种相互作用。在正常志愿者中进行的安慰剂对照交叉研究显示了同时给予氟康唑和格列吡嗪会产生这种作用，所有受试者先单独接受格列吡嗪，此后给予7天每日口服一次100mg的氟康唑，结果给予氟康唑后格列吡嗪的AUC平均百分比增加56.9%（范围：35%～81%）。 3.盐酸二甲双胍 (1)呋塞咪:在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍-呋塞咪的药物相互作用试验结果显示，两种药物的药代动力学参数均受到同时给药的影响，呋塞咪可使二甲双胍血浆Cmax增加22%、AUC增加15%，但二甲双胍的肾脏清除率没有明显变化。当与二甲双胍合用时，呋塞咪的Cmax和AUC分别比单用时减少31%和12%．末端半衰期降低32%，但肾脏清除率没有明显变化。尚没有关于二甲双胍和呋塞咪长期合用相互作用的资料。 (2)硝苯地平:在健康志愿者中进行的单剂量、二甲双胍-硝苯地平的药物相互作用试验结果显示，同时给予硝苯地平分别使二甲双胍的血浆Cmax和AUC增加20%和9%，尿中的排泄量增加，而Tmax和半衰期不受影响，硝苯地平似乎能增强二甲双胍的吸收，但二甲双胍对硝苯地平的影响很小。 (3)阳离子药物:经肾小管清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、喹纳定、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄啶或万古霉素），理论上可通过竞争普通肾小管运输系统而可能与二甲双胍发生相互作用。在健康志愿者中进行的单剂量和多剂量、二甲双胍-西米替丁药物相互作用研究中证实了两者的相互作用，二甲双胍在血浆和全血中的峰浓度均增加60%．AUC值增加40%、单剂量研究中的消除相半衰期未见改变。二甲双胍对西米替丁的药代动力学没有影响。虽然这种相互作用只是理论上的（西米替丁除外），对于正在接受主要经过肾小管系统分泌的药物的患者应密切监测，并建议对本品和干扰药物的剂量进行调整。 4.其它:在健康志愿者单剂量药物相互作用研究中，二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍与布洛芬的药代动力学不受同时给药的影响。

1.大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖 2.在一项使用二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。 3.胃肠道反应;在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。

二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用： 1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。 2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。 3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。 4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

1.警告 (1)乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是使用本品时由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症。当发生乳酸酸中毒时，大约50%的患者危及生命。许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒，包括糖尿病、明显的组织低灌注和低氧血症时。乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmol/L)，血酸碱度降低，阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸/丙酮酸比值升高。当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时，发现血浆二甲双胍的浓度通常>5μg/mL。 ①据报道，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的发病率是很低的。(大约0.03例/1000患者年，大约0.015例死亡患者/1000患者年)所报道的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者，包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注，这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者。存在需要药物治疗的充血性心衰的患者，特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者发生乳酸酸中毒的危险性提高。发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高。服用本品的患者应规律检测肾功能，服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片，能够明显降低乳酸酸中毒的发生率，特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能。≥80岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒，不推荐首选本品治疗，除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低。另外，当任何出现低氧血症、脱水和败血症情况下，都应迅速停用。由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力，在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品。因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用，所以服用本品的患者都应避免突然或长期饮用过量酒精。另外，使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用。(见一般注意事项) ②乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征性的症状例如不适、肌痛、呼吸困难，嗜睡和非特征性的腹部不适。酸中毒更明显时可能伴有低体温、低血压和难治性心律失常。患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性，当出现这些症状时应当建议患者立即就医(见一般注意事项)。本品应当停用至这种情况完全缓解。如果有提示，血清电解质水平、酮体、血糖水平、血酸碱度、乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的。如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状，这可能与药物无关。随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他疾病。 服用本品的患者，空腹血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限但低于5mmol/L并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒，可能是由于其他机制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高强度的体力活动或者由于处理样本的技术缘故。(见一般注意事项) (2)伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸酸中毒。 乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到的170毫升/分钟)，并因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排出蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(见禁忌和一般注意事项) 2.一般注意事项： (1)监测肾功能――二甲双胍已知是经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增加，二甲双胍蓄积和发生乳酸性酸中毒的危险性随之增加。因此血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应该接受本品治疗。由于肾脏功能随着年龄有所下降，接受治疗的老年患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量。老年患者，特别是年龄≥80岁的患者应当常规检测肾脏功能，通常不应调至最大剂量。(见警告和【用法用量】) (2)开始治疗前以及此后至少每年应检测、评价肾功能。而预料到会发生肾功能障碍的患者，应当更频繁的检测肾脏功能，一旦出现肾功能受损的证据则停用。 (3)影响肾功能或二甲双胍分布的药物的合并使用――可能影响肾功能或者导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物，例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎用。(见【药物相互作用】) (4)血管内注射碘化造影剂进行放射检查(例如静脉泌尿系造影、静脉胆道造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查)―静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功能的急性改变，接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒(见【禁忌】)。因此，计划作这类检查的患者，检查前至检查后48小时应当暂时停用本品，直到肾功能恢复至正常后再次用药。 (5)组织缺氧状态――任何原因引起的心血管功能衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以伴发乳酸酸中毒，也可以导致肾前性氮质血症。本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药。 (6)外科手术――需接受外科手术的患者应当暂时停用本品(除了不限制进食和液体的小手术)，直到饮食恢复，肾功能恢复后再开始服用。 (7)饮酒――已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。 (8)肝功能受损―― 一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害，因此通常情况下有肝脏疾病的临床或试验室证据的患者应避免使用本品。 (9)维生素B12水平――据报道，盐酸二甲双胍片在为期29周的临床对照试验中观察到大约7%的患者既往血清维生素B12水平正常，服药后降至正常水平以下，但不伴有临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血，停用盐酸二甲双胍片或补充维生素B12后能迅速恢复。建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数，出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗。 (10)某些患者(那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者)可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2～3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。 (11)既往控制良好的2型糖尿病患者临床情况发生变化――既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常(特别是乏力或难于言表的不适)应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。存在任何类型的酸中毒都立即停用，开始其他恰当的治疗方法。(见警告) (12)低血糖――单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大运动量后没有补充足够的热量，与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物和胰岛素)，饮酒等情况下会出现低血糖。 (13)老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。 (14)血糖控制不良――固定服用某种降糖药物的患者发生应激时，例如发热、昏迷、感染和外科手术，血糖会暂时控制不良。这时，必须停用本品，暂时改用胰岛素，待急性状态缓解后可以再恢复使用。 (15)经过一段时间的应用，口服降糖药的降糖作用会有所降低。这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反应降低，被称为继发失效，应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别。本品或磺脲类药物单独治疗，以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效。这时应当考虑改变治疗、包括开始胰岛素治疗。

密封，置阴凉处。

国药准字H20120085

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