商品名称：盐酸罗匹尼罗缓释片
通用名称：盐酸罗匹尼罗缓释片
英文名称：Ropinirole Hydrochloride Sustained-release Tablets

本品适用于与左旋多巴联用，治疗帕金森病的症状和体征。 可用于左旋多巴疗效减退或治疗效果出现反复波动时（剂末现象或"开关"波动）

"化学名：4-[2-（二正丙基氨基）-乙基]-1, 3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐 分子式：C16H24N2OHCl 分子量：296.84"

本品为浅棕色薄膜衣片。

4mg*28片

P450 酶 体外代谢研究显示CYP1A2是负责罗匹尼罗代谢的主要酶。因此该酶的诱导剂或抑制剂具有改变罗匹尼罗清除率的可能性。在帕金森病患者中进行的一项药代动力学研究显示环丙沙星（CYP1A2抑制剂）使罗匹尼罗的Cmax和AUC分别提高60％和84％。因此，对于已接受本品的患者，当使用或停用已知能抑制CYP1A2的药品(环丙沙星、依诺沙星、西咪替丁或氟伏沙明等）时，可能需要调整本品剂量。 在帕金森病患者中进行的药代动力学相互作用试验研究了罗匹尼罗与CYP1A2代表性底物茶碱的相互作用，结果显示罗匹尼罗或茶碱的药代动力学都没有改变。因此与其他CYP1A2底物同时给药不会改变罗匹尼罗的药代动力学。 因为已知CYP1A2受吸烟诱导，所以吸烟预期可增加本品的清除率。一项在不宁腿综合征患者中进行的研究中，当对参数进行剂量归一化时，吸烟者比不吸烟者的Cmax降低约30％，AUC降低约38％。 本品及其循环代谢物并不抑制或诱导P450酶；因此，本品不可能影响其他经P450代谢的药物的药代动力学（详见[药代动力学]）。 左旋多巴 盐酸罗匹尼罗（2mg，每天3次）与卡比多巴＋左旋多巴（SINEMET? 10/100mg，每天2次）联合用药时，对罗匹尼罗的稳态药物代谢动力学行为没有影响（n=28）。口服盐酸罗匹尼罗（2mg，每天3次）会使左旋多巴的平均稳态Cmax增加20％，但其AUC不受影响（n＝23）（详见[药代动力学]）。 雌激素 群体药物代谢动力学研究显示：雌激素（主要为炔雌醇：摄入0.6mg～3mg，历经4个月到23年）使患者口服罗匹尼罗的清除率减少36％（n=16）。在用雌激素治疗时不必调整盐酸罗匹尼罗缓释片的剂量，因为会根据耐受性和是否达到最佳治疗效果来审慎递增患者的剂量。然而，如果在用盐酸罗匹尼罗缓释片治疗期间，停用雌激素或开始用雌激素，就需要对盐酸罗匹尼罗缓释片的剂量进行调整。 多巴胺拮抗剂 由于罗匹尼罗是一种多巴胺激动剂，多巴胺拮抗剂如精神安定类药（酚噻嗪类、苯丁酮类和硫杂蒽类）或甲氧氯普胺可降低盐酸罗匹尼罗缓释片的疗效。严重精神病患者使用精神安定类药治疗期间，如果要使用多巴胺激动剂，需要充分评估其获益/风险。 其他 罗匹尼罗与左旋多巴或多潘立酮没有药代动力学相互作用，故无需调整这些药物的剂量。罗匹尼罗与其他治疗帕金森病的常用药物也没有相互作用。在一项对合并使用地高辛的帕金森病患者的试验中，两药物没有相互作用，因而不需要剂量调整。 目前尚无关于罗匹尼罗与酒精之间潜在相互作用的信息。与其他有中枢活性的药物一样，患者服用本品时饮酒应谨慎。

尚不明确。

罗匹尼罗的总体安全特征包括来自临床试验和上市后用药的所有适应症的不良反应。 以下不良反应在[注意事项]项下有更详细的描述： 日常活动期间入睡 晕厥 症状性低血压、低血压、直立性低血压 血压升高和心率变化 幻觉 异动症 重症精神障碍 多巴胺能治疗事件 视网膜病理学改变 下列不良事件按系统器官分类和频率总结。频率定义为：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100，<1/10）、不常见（≥1/1000，<1/100）、罕见（≥1/10000，<1/1000）、极罕见（<1/10000，包括孤立事件报告）。 临床试验数据 以下为在临床试验中发生率高于安慰剂，或发生率与对照药相同或更高的罗匹尼罗药物不良反应。除非另有所述，下列数据来自速释和缓释剂型的报告。 精神障碍 常见：幻觉，意识模糊1； 神经系统疾病 很常见：异动症3； 常见：嗜睡2、头晕（包括眩晕）； 血管疾病 常见：体位性低血压2、低血压2； 胃肠道疾病 常见：恶心，便秘2； 全身疾病和给药部位反应 常见：外周水肿2。 1.速释剂型临床试验数据； 2.缓释剂型临床试验数据； 3.对于晚期帕金森病患者，异动症可以在本品初始滴定期出现。在临床试验中发现降低左旋多巴剂量可以缓解异动症（见[用法用量]）。 上市后数据 在盐酸罗匹尼罗治疗帕金森病患者的上市后报告中还报告了以下事件： 免疫系统疾病 极罕见：过敏反应（包括荨麻疹、血管神经性水肿、皮疹、瘙痒）； 精神障碍 不常见：精神病性反应（除外幻觉）包括谵妄、妄想、偏执。冲动控制障碍症状，冲动亢进包括性欲增强、强迫性购物、暴饮暴食、病理性赌博（见[注意事项]）； 神经系统疾病 极罕见：极度嗜睡，突发睡眠发作*； * 与其他多巴胺能药物一样，在上市后，曾有极少数过度嗜睡和突发睡眠发作病例报告，主要见于帕金森病的患者。出现突发睡眠发作的患者不能抵抗入睡，在入睡前可能不会感觉到疲劳。对于已有数据，所有病例都在减量或撤药后恢复。在大多数情况下患者都同时服用了有镇静作用的药物。 血管疾病 常见：低血压，体位性低血压**； ** 与其他多巴胺受体激动剂一样，在罗匹尼罗治疗中曾经观察到低血压包括体位性低血压。 胃肠道疾病 很常见：恶心； 常见：烧心； 肝胆疾病 未知：肝脏反应，主要是肝酶升高。（未知：从现有数据中无法获得不良事件发生频率）。

1.日常活动期间入睡 已报告使用本品治疗的患者在进行日常活动（包括操作机动车辆）期间入睡，有时导致事故发生。尽管使用本品的患者中有许多报告嗜睡，但有些患者没有如过度困倦等警示信号，认为在事件发生前能立即清醒。这些事件中的一部分是在开始治疗后超过一年报告。 在临床研究中接受盐酸罗匹尼罗缓释片的613例患者中，有5例突发睡眠和2例机动车事故，尚不清楚入睡是否为事故原因。 在为期6个月的晚期帕金森病临床研究中，盐酸罗匹尼罗缓释片组嗜睡发生率中7％ (14/202)，安慰剂组为4％ (7 /191)。但是，因为尚未对盐酸罗匹尼罗缓释片进行剂量反应的系统研究，所以最高推荐剂量下的嗜睡发生率可能高于已报告的发生率（详见[不良反应]）。 许多临床专家认为在日常活动中入睡通常发生于预先存在嗜睡的情况下，尽管患者可能没有这样的病史。因此，医师应持续就困倦或瞌睡对患者进行重复评价，尤其是在开始治疗后发生一些事件的情况下。医师也应知道，在特定活动中，在被问及是否困倦或瞌睡前患者可能并未意识到自己困倦或瞌睡。 开始盐酸罗匹尼罗缓释片治疗前，应告知患者可能发生困倦，尤其是询问患者是否存在可能增加盐酸罗匹尼罗缓释片风险的因素，如合并使用镇静类药物、存在睡眠障碍，以及合并使用可增加本品血浆水平的药物（如环丙沙星，详见[药物相互作用]）。如果患者在需要积极参与的活动（如驾驶机动车辆、交谈、进餐等）中发生重大日间嗜睡或睡眠发作，通常应停用盐酸罗匹尼罗缓释片。如果决定继续使用盐酸罗匹尼罗缓释片，应建议患者不要驾驶车辆并避免其他有潜在危险的活动。对于减少剂量是否会消除从事日常活动期间的睡眠发作，目前尚无充分的信息来确定。 2.晕厥 本品治疗帕金森病患者期间观察到晕厥反应，有时与心动过缓相关。 在晚期帕金森病患者中进行的安慰剂对照研究中，接受盐酸罗匹尼罗缓释片的202例患者有2例（1％）发生晕厥，191例接受安慰剂的患者无一发生晕厥。 因为临床研究中排除了严重心血管疾病患者，所以不能估计在临床实践中帕金森病患者的晕厥发生率。因此，严重心血管疾病患者应慎用本品。 3.低血压 在临床研究和临床经验中，多巴胺激动剂可损害血压的系统调节，导致体位性低血压，尤其发生在剂量递增期间。此外，帕金森病患者通常对体位激发的应答能力受损。罗匹尼罗诱发体位性低血压的作用机制被认为是由于D2介导的对站立的去甲肾上腺素能应答钝化及随后的外周血管阻力降低所致。恶心是直立性体征和症状的常见伴随症状。鉴于这些原因，使用多巴胺受体激动剂治疗的患者一般应： (1) 需要监测体位性低血压的体征和症状，尤其在剂量递增期间； (2) 应告知患者该风险 。 临床研究中一些患者的血压变化与出现直立性症状和心动过缓相关，并且1例健康受试者发生一过性窦性停搏伴晕厥。在涉及晚期帕金森病患者的安慰剂对照研究中，盐酸罗匹尼罗缓释片组的202例患者中有5例报告低血压不良事件，安慰剂组的191例患者未见报告。盐酸罗匹尼罗缓释片组有5％报告直立性低血压，安慰剂组为1％。 使用各种可能提示低血压的不良事件术语，包括低血压、直立性低血压、头晕、眩晕和血压降低，对晚期帕金森病患者参加的随机、双盲、安慰剂对照研究进行分析。该分析显示这些事件的发生率盐酸罗匹尼罗缓释片组(7％, 15/202)比安慰剂组(3％, 6/191)高。该发生率差异的背景是患者均接受了非常仔细的剂量滴定，且该研究排除了基线时具有临床相关心血管疾病或症状性直立性低血压的患者。 在晚期帕金森病研究的整个过程中保持对直立性生命体征（斜卧到站立）的监测，并对盐酸罗匹尼罗缓释片（相比安慰剂）相关的较基线变化进行评价。 关于研究过程中任何时间任何直立性低血压的发生频率：轻度到中度收缩压降低（≥20 mm Hg）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为38％，安慰剂组为31％；轻度到中度舒张压降低（≥10 mm Hg）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为63％，安慰剂组为58％；重度舒张压降低（≥20 mm Hg）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为10％，安慰剂组为7％；轻度到中度合并收缩和舒张压降低发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为23％，安慰剂组19％。 一些服用盐酸罗匹尼罗缓释片的患者也报告了与起立无关的重大血压降低。以斜卧位，重度收缩压降低（≥40 mm Hg）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为10％，安慰剂组为8％；重度舒张压降低(≥20 mm Hg)发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为25％，安慰剂组为21％。 在滴定和维持阶段以及滴定阶段后向维持阶段过渡的一些病例中，观察到低血压和/或直立性低血压的发生率增加。 4.血压升高和心率变化 在晚期帕金森病的安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，盐酸罗匹尼罗缓释片对血压或心律的平均变化无显著影响。但是盐酸罗匹尼罗缓释片治疗患者发生异常的概率增加，如下所述。 以斜卧位，重度收缩压升高（≥40 mm Hg）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为8％，安慰剂组为5％；以站立位，重度收缩压升高(≥40 mm Hg)发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为9％，安慰剂组6％。 以斜卧位，中度脉率升高（≥15 次/分钟）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为23％，安慰剂组18％；中度脉率降低（≥15 次/分钟）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为19％，安慰剂组为17％。以站立位，重度脉率升高（≥30 次/分钟）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为2％，安慰剂组为<1％；中度脉率降低（≥15 次/分钟）发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为24％，安慰剂组为19％。 在滴定和维持阶段以及滴定阶段后向维持阶段过渡的过程中，观察到各种收缩压和/或舒张压升高发生率的增加，和/或脉率变化发生率的增加。 治疗合并心血管疾病的患者时，应考虑服用盐酸罗匹尼罗缓释片的患者会发生血压升高和/或心率变化。 5.幻觉 在双盲、安慰剂对照、晚期帕金森病临床研究中，盐酸罗匹尼罗缓释片组有8％ (17/202)报告幻觉，安慰剂组为2％ (4/191)。幻觉导致中止治疗的发生率，盐酸罗匹尼罗缓释片组为2％ (4/202)，安慰剂组为1％ (2/191)。 65岁以上患者的幻觉发生率增加。本品与恩他卡朋和左旋多巴同时服用也会增加幻觉风险。在安慰剂对照临床研究中，服用恩他卡朋加左旋多巴的43例患者无一例发生幻觉，服用盐酸罗匹尼罗缓释片 左旋多巴的155例患者有9例(6％)发生幻觉，服用盐酸罗匹尼罗缓释片 恩他卡朋 左旋多巴的47例患者有7例(15％)发生幻觉。 6.异动症 盐酸罗匹尼罗缓释片可增强左旋多巴的多巴胺能不良反应，并导致使用左旋多巴治疗帕金森病的患者发生异动症和/或加重已有的异动症。减少多巴胺药物剂量可减轻该不良反应。 7.重症精神障碍 患有重症精神障碍的患者通常不使用盐酸罗匹尼罗缓释片治疗，因为这有恶化精神病的风险。此外，许多抗精神病药物可降低盐酸罗匹尼罗缓释片的疗效（详见[药物相互作用]）。 8.多巴胺能治疗报告的事件 撤药引起的高热和意识模糊：尽管在本品的临床研发期间没有报告该类事件，但是报告了与快速减少剂量、撤药，或多巴胺治疗变化相关的类似神经阻滞剂恶性综合征（表现为体温升高、肌肉僵直、意识障碍和自主神经失调）的症候群，无其他明显病因。因此，作为预防措施，推荐在盐酸罗匹尼罗缓释片治疗结束时逐渐减少剂量 （详见[用法用量]）。 纤维化并发症：一些使用麦角类多巴胺制剂治疗的患者报告了腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液、胸膜增厚、心包炎和心脏瓣膜病变的病例。停药时这些并发症可能消退，但一般不会完全消退。 尽管认为这些不良反应与复合物的麦角结构相关，但目前尚不清楚其他非麦角类多巴胺激动剂（如盐酸罗匹尼罗片或盐酸罗匹尼罗缓释片）是否会导致这些反应。 在本品的研发计划和上市后经验中已收到可能为纤维化并发症的少数报告，包括胸腔积液、胸膜纤维化、间质性肺病和心脏瓣膜病变。在临床研发项目(N = 613)中，盐酸罗匹尼罗缓释片治疗的2例患者发生胸腔积液。虽然该证据不足以确立本品和这些纤维化并发症之间的因果关系，但也不能完全排除本品的相关性。 黑色素瘤：一些流行病学研究已显示帕金森病患者发生黑色素瘤的风险高于一般人群。目前尚不清楚该观察到的风险增加是否由帕金森病或其他因素（如用于治疗帕金森病的药物）所致。本品是用于治疗帕金森病的多巴胺激动剂之一。尽管并非与黑色素瘤风险增加有特别的相关性，但尚未对其作为风险因素的潜在作用进行系统研究。在临床研发项目（N = 613）中，1例使用盐酸罗匹尼罗缓释片并同时使用左旋多巴/卡比多巴的患者发生黑色素瘤。应告知盐酸罗匹尼罗缓释片使用者上述结果，并定期进行皮肤病学筛查。 9.视网膜病理学改变 人：由于在白化大鼠中的发现，在帕金森病患者中进行的速释罗匹尼罗片的为期2年、双盲、多中心、固定剂量、左旋多巴对照临床研究中进行了视网膜电图(ERG)评价。通过视网膜电图对总计156例患者（78例服用速释罗匹尼罗片，平均剂量为11.9 mg/日，另外78例服用左旋多巴，平均剂量为555.2 mg/日）的视网膜功能障碍做了评价。研究期间治疗组间的视网膜功能没有临床显著性差异。 大白鼠：在为期2年的致癌性研究中，在所有试验剂量（相当于基于mg/m2的最大推荐人用剂量(MRHD) 24 mg/日的0.6～20倍）下的大白鼠中均观察到视网膜退化，但在最高剂量（50 mg/kg/日）时具有统计学显著性。但是在小白鼠中进行的为期2年的致癌性研究，或在猴子或大白鼠中进行的为期1年的研究中，3个月后没有在有色大鼠中观察到视网膜退化。尚未在人体中确立该作用的显著性，但是这一点不容忽视，因为通常脊椎动物（如椎间盘脱落）中出现的机制破坏在人体中也会发生。 10 .与黑色素结合 在有色大鼠中发现本品与含黑色素的组织（如眼睛、皮肤）结合。单剂量给药后，证明药物在体内长期滞留，在眼中的半衰期为20天。 11.对驾驶和机械操作能力的影响 尚无罗匹尼罗影响驾驶或机械操作能力的数据。患者在服用本品期间有嗜睡和头晕（包括眩晕）的可能，故应注意自己的驾驶或机械操作能力。 必须告知患者有极少数没有任何预兆的突发睡眠发作病例或明显的日间嗜睡病例（见[不良反应]），主要见于帕金森病患者，患者应注意如果在驾驶或操作机械时发生这类事件将威胁到自己和他人的安全。如果患者在需要主动参与的活动中出现明显的日间睡眠或入睡发作，则应该告诉患者不得驾驶并避免其他有潜在风险的活动。 12.本品中还含有乳糖。患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 – 半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。 13.4 mg片中含有偶氮着色剂日落黄（E110），可能造成过敏反应。 14.药物依赖 本品的动物研究和人类研究未显示发生觅药行为或身体依赖性的任何可能性。

25℃以下，干燥处保存。。

H20150415

GLAXOSMITHKLINE,S.A.