1.一般检查
部分病人可有贫血，血红蛋白降低，贫血最常见的原因是与慢性炎症有关的增生低下性贫血，亦可因胃肠道受累导致铁，叶酸或维生素B12吸收障碍而继发缺铁性贫血或巨幼红细胞性贫血，微血管病性溶血性贫血常与肾脏受累有关，由存在于肾小动脉内的纤维蛋白（fibrin）所引起，病人可有血嗜酸性粒细胞增多，血小板升高，有肾脏受累时出现蛋白尿，血尿，白细胞尿和各种管型，血肌酐，尿素氮升高，肌酐清除率下降，尿17羟，17酮皮质醇测定值偏低。
病人可有血沉增快，但C-反应蛋白一般正常，血清白蛋白降低，球蛋白增高，可有多克隆恩γ球蛋白血症，IgG，IgA，IgM升高，冷球蛋白升高，血中纤维蛋白原含量增高，病人受累或未受累的皮肤感觉时值测定均较正常明显延长，可达正常的5～12倍。
2.免疫学检查
以人类喉癌细胞（Hep-2）作底物来检测抗核抗体，约95%的病人可为阳性，荧光核型可为斑点型，核仁型和抗着丝点型（anticentromere），其中斑点型和核仁型对硬皮病，特别是弥漫型硬皮病的诊断较有意义，抗核仁抗体对硬皮病的诊断相对特异，可见于20%～30%的病人，已证实与硬皮病有关的抗核仁抗体为抗RNA多聚酶Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ抗体，可见于5%～40%的弥漫型硬皮病，病人心，肾受累出现率较高，抗着丝点型抗体可见于50%～90%的CREST综合征，60%～80%的局限型硬皮病以及10%的弥漫型硬皮病病人，偶见有雷诺现象的病人，很少见于其他结缔组织病，抗着丝点抗体被认为是CREST综合征的标记抗体，该抗体阳性的病人易出现皮肤毛细血管扩张和皮下钙质沉积，比该抗体阴性者出现肺部疾患少，且它的滴度不随时间和病程而变化，对CREST综合征的早期诊断和硬皮病的分类均有帮助。
对硬皮病诊断有高度特异性的抗核抗体是抗拓扑异构酶Ⅰ抗体，最初叫做Scl-70抗体（70kD），识别核酶DNA拓扑异构酶Ⅰ，出现于20%～40%的弥漫型硬皮病病人，被称作硬皮病的标记抗体，该抗体与弥漫性皮肤受累，肺间质性病变和其他内脏器官受累有关，很少见于其他疾病，亦不与抗着丝点抗体同时出现。
抗Th RNP（ribonucleoprotein）抗体可出现于14%的局限型硬皮病，抗PM-Sel抗体，以前称作抗PM-1抗体，可见于25%有局限型硬皮病与多发性肌炎重叠特征的病人，抗U3 RNP即抗原纤维素（anti-fibrillarin）抗体对硬皮病的诊断也很特异，而且与骨骼肌，肠道受累以及肺动脉高压有关，抗U1 RNP可见于5%～10%的硬皮病病人以及95%～100%的有硬皮病特征的混合结缔组织病病人，抗SSA和（或）抗SSB抗体存在于有硬皮病与舍格伦综合征重叠的病人，抗Sm抗体和抗dsDNA抗体阴性，抗心磷脂抗体IgG型阴性或IgM型低滴度阳性，30%可出现类风湿因子阳性，但效价较低，7%可出现狼疮细胞。
50%的病人可有循环免疫复合物增高，补体C3，C4降低，免疫调节T细胞检测发现：辅助T细胞（Th，CD4 ）数量增多，抑制T细胞（Ts，CD8 ）数量减少，体外测试淋巴细胞转化率下降。
3.皮肤毛细血管镜检查及血液流变学检查
在系统性硬化病患者甲根皱襞处，显示多数毛细血管袢模糊，血管袢数显著减少，而异常血管袢增多，伴有水肿和渗出，血管支明显扩张和弯曲，血流迟缓，有的伴有出血点，有报道认为系统性硬化病的甲皱微循环变化与内脏器官受累的严重程度相一致，因此可以间接反映内脏器官受累情况。
系统性硬化病患者有血液流变学检测异常，表现为全血比黏度，血浆比粘度及全血还原粘度增高，红细胞电泳时间延长。
血流图检查显示，肢端血流速度减慢，血流量减少，血管弹性差。
4.组织病理检查
纤维化和微血管闭塞是系统性硬化病病人所有受累组织和器官的特征性病理改变。
（1）皮肤病理检查：早期，真皮间质水肿，胶原纤维束肿胀，胶原纤维间和真皮层小血管周围有淋巴细胞浸润，以T细胞为主，晚期，真皮和皮下组织胶原纤维增生，真皮明显增厚，胶原肿胀，纤维化，弹性纤维破坏，血管壁增厚，管腔狭窄，甚至闭塞，以后，出现表皮，皮肤附属器及皮脂腺萎缩，汗腺减少，真皮深层和皮下组织钙盐沉着。
（2）肾脏病理检查：光镜下可见特征性的小弓形动脉和小叶间动脉受累，表现为内膜增厚伴内皮细胞增生，呈“洋葱皮”样改变，严重时可部分或完全阻塞血管腔，肾小球常呈缺血性改变，出现毛细血管腔萎缩，血管壁增厚，皱折，甚至坏死，肾小管萎缩，肾间质纤维化。
免疫荧光检查，发现血管壁存在纤维蛋白原，有免疫球蛋白，主要是IgM以及补体C3沉积。
电镜显示肾小球轻度系膜增生和上皮细胞足突融合，小动脉内皮下颗粒状沉淀，肾小球基底膜分裂，增厚，皱折，小叶间动脉内膜纤维蛋白原沉积。
5.X线检查
两肺纹理增强，或有小的囊状改变，亦可在下叶出现网状-结节状改变，食管，胃肠道蠕动减弱或消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋可呈球形改变，指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。
