非典型膜性肾病的研究

1膜性肾病病因

　　原发和继发因素(30%)：

　　1.免疫性疾病 系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，糖尿病，桥本甲状腺炎，Graves病，混合性结缔组织病，舍格伦综合征，原发性胆汁性肝硬化，强直性脊柱炎和急性感染性多神经炎。

　　2.感染：乙型肝炎，丙型肝炎，梅毒，麻风，丝虫病，血吸虫病和疟疾。

　　3.药物及毒物 有机金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。

　　4.肿瘤 肺癌，结肠癌，乳腺癌和淋巴瘤。

　　5.其他 结节病，移植肾再发，镰状细胞病和血管淋巴样增生(Kimura病)，但75%的膜性肾病找不到上述原因，即属于原发性膜性肾病。

　　潜在的致病抗原(25%)：

　　虽然一些学者报道在膜性肾病患者肾小球上皮下沉积复合物中找到包括DNA，甲状球蛋白，肿瘤相关抗原，肾小管上皮抗原，乙肝病毒等在内的一系列抗原，但是仅有上述蛋白质的沉着不一定会致病，目前对引起本病肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积的致病抗原，抗体尚未明确。

　　上皮下免疫复合物(25%)：

　　(1)循环免疫复合物沉着：Dioxon和Germuth应用小剂量的异性蛋白质(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病，其肾脏病变类似膜性肾病，免疫复合物沉积在上皮下，循环中只发现分子较小的免疫复合物，相反，如果家兔接受异性蛋白的剂量和方法不同，则会出现颗粒较大的免疫复合物，其沉积部位是系膜而非上皮下，Germuth强调膜型肾病循环中的免疫复合物应具备分子量小，带大量负电荷两大特点，然而这两点真正在体内不易同时具备，对循环免疫复合物学说的可靠性仍有怀疑。

　　(2)非肾性抗原所致的免疫复合物原位形成：该学说指出病损可由循环性抗体与一种肾小球的非固有抗原发生反应而引起，后者是由于基底膜的某些生化性能和静电亲和力而于事先“植入”到肾小球形成原位免疫复合物，从而损伤肾小球。

　　(3)肾性抗原所致的免疫复合物原位形成：此为肾小球局部固有抗原成分与循环抗体反应生成原位免疫复合物，这是20世纪80年代以来一致公认较为可信的学说。

　　补体介导 (5%)：

　　1980年，Salant，Couser等在被动Heymann肾炎模型中首次提出了补体激活是致病的必备条件，研究证实，膜性肾病的肾小球中找不到炎症细胞浸润，亦无补体经典激活途径所产生的C5a等裂解产物，但发现了含有补体成分Csb-9的膜攻击复合物(C5b-9 mem-brane attack complex，MAC)。

　　这种膜攻击复合物(MAC)可插入肾小球上皮细胞膜的磷脂双层结构，引起细胞膜结构损伤，影响肾小球基底膜的合成，修复，改变毛细血管通透性，免疫电镜证实膜攻击复合物可被上皮细胞从基底膜侧转移到肾小囊侧，并经胞吐作用排至尿液，使在膜性肾病患病初期或免疫活动时尿液中膜攻击复合物排泄量上升，MAC还可以激活肾小球上皮细胞，使其在局部释放直接作用于基底膜的炎症介质和氧自由基，大量氧自由基释出使脂质氧化，引起肾小球上皮细胞及基底膜Ⅳ胶原降解并增加基低膜对蛋白的通透性，从而引起蛋白尿，加用普罗布考(丙丁酚)(Probucol)这一抗氧化剂后蛋白尿减少85%。

　　研究发现，肾小球上皮细胞功能多样，如肾小球上皮细胞膜具有收缩性，可以对抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜静水压力，上皮细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分;上皮细胞与细胞黏附分子的整合素α3β1反应;释放出多种细胞因子和炎症介质，包括：①生物活性酯：如花生四烯酸环氧化酶产物PGE2，TXA2等以及脂氧化酶产物12-羟二十碳四烯酸(12-HETE)，②基质金属蛋白酶(MMP)-9和某种基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)，③纤溶因子：为组织型及尿激酶型纤溶酶原激活剂以及抑制物，④生长因子及分化因子：为转化生长因子(TGF)，血小板生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，⑤与炎症，免疫识别，趋化有关的细胞因子：如白介素类。

　　此外，上皮细胞表面有补体和多种生长因子的受体，实验动物SD大鼠细胞表面存在致膜性肾病的有关抗原;肾小球上皮细胞对基底膜合成与修复有重要作用;细胞培养证明足突细胞可以合成Ⅳ胶原，纤维结合素等基质成分，动物模型及临床研究均提示在膜性肾病中层粘连蛋白，硫酸肝素蛋白多糖，Ⅳ胶原等基质合成增多，这些经TGF-β2介导的细胞外基质成分的变化，是导致基底膜增厚的原因之一。

2非典型膜性肾病的研究

　　非典型膜性肾病和典型膜性肾病的区别主要是，两者主要是在作肾穿活检时，通过病理检查才能准确的区别的，从临床方面并无太明显的差别的。

　　HBV(乙肝)相关性肾炎即非典型膜性肾病,至今无特效药物，激素与免疫抑制剂治疗多数无效，而上述药物应用可延迟中和抗体产生，并促进HBV复制，加重病情，故应用此类药必须慎重，只有肾病病情需要，并且血清HBV复制指标(HBV-DNA，HBV-DNA多聚酶，HBeAg及高效价抗HBC-IgM)阴性时才宜应用,且需密切监测HBV复制指标及肝病变。

　　小剂量激素或免疫抑制剂应用可能对改善肾炎症状有一定效果.　有报告抗病毒药物，如α-干扰素，阿糖胞苷及无环鸟苷等，用药后可使HBV复制转阴，某些病例肾病症状也随之好转，但由于例数太少且缺乏对照性研究,具体疗效还待进一步探讨。

3膜性肾病的检查

　　几乎所有病例均有蛋白尿，超过80%的病例尿蛋白≥3.5g/24h，严重者可≥20g/24h，通常为非选择性蛋白尿，但20%病例可呈选择性蛋白尿，尿中C5b-9，C3增多，提示MN处在活动期，严重蛋白尿时，尿中C5b-9亦可增加，通常可有镜下血尿，但肉眼血尿罕见，严重肾病变的患者，可见明显低蛋白血症，其他如IgG也可降低;血脂升高，表现为低密度和极低密度脂蛋白均升高，但随着尿蛋白的减少，高脂血症可恢复正常。

　　原发性MN无论是否在肾小球免疫沉积物中发现补体，血清补体水平均正常，如果发现MN的患者血清补体水平低下提示原发病可能为系统性疾病(如SLE)。

　　由SLE，乙型，丙型肝炎等引起的MN，可出现冷球蛋白血症，在MN活动期，患者尿中C5b-9可升高;并发深静脉血栓的患者可出现高纤维素蛋白血症，血中抗凝血因子下降，部分患者可有红细胞增多。

　　如老年患者有肠道异常，消瘦，咯血的症状，应做潜在肿瘤的选项检查。

　　1.病理解剖

　　从大体解剖来看，肾脏呈黄色，体积增大，因MN所有的肾小球损害几乎是均匀一致的，所以其他慢性肾脏病肾脏肥大的特征在MN中见不到，这似乎能解释其肾脏皮质表面相对平滑的原因，甚至在病情进展的病例中也是这样，肾衰者，包膜下可以有瘢痕形成。

　　2.光镜检查

　　光镜显示由免疫沉积引起的弥散性肾小球毛细血管壁增厚，由于基底膜突出物围绕了染色的免疫沉积物银染色呈刺突状，早期肾小球病变弥漫均匀可见，肾小球毛细血管襻僵硬，毛细血管壁增厚，无明显细胞增生，做PAM染色，典型病例可见毛细血管襻上的钉突及上皮下沉积的免疫复合物，晚期病变加重，毛细血管壁明显增厚，管腔变窄，闭塞，系膜基质增宽，进一步发展可出现肾小球硬化及玻璃样变，近曲小管上皮细胞出现泡沫样变(肾病综合征的特征性改变);合并高血压者动脉及小动脉硬化明显，另外间质中可见有炎症细胞的浸润，单核巨噬细胞及淋巴细胞是间质中的主要细胞类型，辅助/诱导T淋巴细胞占优势。

　　3.电镜检查

　　整个肾小球毛细血管襻显示特征性的上皮下电子致密物沉积，这可能是早期病变的惟一改变，也可以发现粗大的免疫复合物沉积于上皮细胞下有电子致密物的沉积，且被钉突所分隔，足突细胞足突隔合，GBM初期正常，而后由于致密物的沉积出现凹陷，最后GBM将致密物完全包裹，另一特征为电子致密物消失，而在相应区域出现透亮区，根据电镜所见，部分残余基底膜区域在其外侧出现修复现象，原发性MN常有间质纤维化和小管萎缩。

　　4.免疫荧光检查

　　可见上皮下免疫球蛋白及补体成分呈特征性均匀的细颗粒状沉积于毛细血管壁，而显现出毛细血管襻的轮廓，其中IgG最常见，95%以上的病例有C3沉积，另外还可以有IgA，IgM甚或IgE的沉积，沉积的量随病程而异;起初少，然后逐渐增多，最后又减少，在部分病例中可发现有HBsAg及CEA，MN肾病根据病理可分4期：

　　Ⅰ期：又称早期上皮细胞下沉积期，光镜下无明显病理学改变，部分病例基底膜可稍增厚，电镜下观察可见上皮下有少量免疫复合物沉积，在沉积区域，可见足突融合，值得提出的是在Ⅰ期的早期，电镜检查多正常，而免疫荧光则呈阳性反应，提示对于早期诊断，免疫荧光检查更为敏感。

　　Ⅱ期：又称钉突形成期，光镜下可见毛细血管襻增厚，GBM反应性增生，呈梳齿状改变——钉突形成，免疫荧光检查上皮下可见大量免疫复合物沉积。

　　Ⅲ期：又称基底膜内沉积期，光镜下肾小球开始出现硬化，毛细血管腔阻塞，钉突逐渐连成一片，包裹沉积物，形成双轨，电镜下沉积物界限不清。

　　Ⅳ期：又称硬化期，GBM严重不规则增厚，毛细血管襻扭曲，肾小球萎陷并出现纤维化，钉突消失;肾间质可见细胞浸润及纤维化并伴肾小管萎缩，电镜下沉积物包含在基膜中难以识别，此时免疫荧光检查常为阴性。

4膜性肾病如何鉴别诊断

　　原发性膜性肾病的诊断是建立在排除继发因素的基础上的，下面为几种常见的继发性膜性肾病：

　　1.膜型狼疮性肾炎 其病理改变形态特征和特发性膜型肾病十分相似;组织学改变对狼疮性肾炎有提示价值的方面包括：小管基膜上的电子致密物沉积(100%)，内皮下电子致密物的沉积(77%)，系膜区电子致密物的沉积(63%)及小管网状包涵体(61%)。Ⅳ型狼疮肾炎即弥漫增生性肾炎，加强治疗后转变为以膜损害为主，但此型抗DNA，抗核抗体滴度均较膜型狼疮肾炎高。除非发病时已有血肌酐升高、病理组织有炎症细胞浸润，膜型狼疮肾炎和特发性膜型肾病一样预后均较好，10年生存率在85%以上。两者肾静脉血栓形成发生率也高。它与特发性膜性肾病的不同处除常规血清学检查外，在病理上有系膜细胞及内皮细胞增生，系膜区肾内皮下亦有免疫复合物沉积。IgG、IgM、IgA、C3全阳性，有助于鉴别。

　　2.肿瘤所致的膜性肾病 多种肿瘤尤其肺癌、胃肠道及乳腺恶性病变可引起膜性肾病。肿瘤引起肾脏免疫学损伤的证据：①肾小球免疫复合物中存在肿瘤特异抗原;②肿瘤伴发膜性肾病患者的血清中检测到可溶性免疫复合物，内含肿瘤特异性抗体。

　　其免疫发病机制可能是：肿瘤相关抗原刺激宿主产生抗肿瘤抗体，抗原与抗体形成可溶性免疫复合物沉积于肾小球;肿瘤病人免疫监视功能缺陷，当接触某种抗原时刺激机体产生免疫复合物从而导致肾脏损害。

　　有报道肾病综合征常在肿瘤确诊前12～18个月出现，对老年人发生肾病综合征的尤需警惕肿瘤的可能。

　　3.肝炎病毒感染与肾小球肾炎 乙型肝炎病毒相关肾炎中最常见的病理类型是膜性肾病，多见于男性儿童。在人群乙肝病毒携带率0.1%～1.0%的欧美国家膜性肾病患儿血清中HBsAg的检出率为20%～64%，而在人群乙肝病毒携带率为2%～20%的亚洲可高达80%～100%。

　　丙肝病毒感染多并发系膜毛细血管性肾小球肾炎(MCGN)，但近年并发膜性肾病亦有报道。丙肝病毒并发膜性肾病者多无冷球蛋白血症，补体成分水平正常，类风湿因子阴性。这些指标均与丙肝合并系膜毛细血管性肾炎不同。

　　4.肾移植术后移植肾复发 肾移植后本病的复发率约为10%，通常术后1周到25个月出现蛋白尿，受者往往出现严重的肾病综合征，并在6个月～10年间丧失移植肾，增加类固醇剂量多无效。

　　5.药物所致膜性肾病 有机金、汞、D-青霉胺、卡托普利(巯甲丙脯酸)、非固醇类消炎药物有引起膜性肾病的报道。应注意用药史，及时停药可能使病情缓解。

　　早期膜性肾病常易被漏诊、误诊，故常规电镜和免疫荧光检查有助诊断。

5膜性肾病如何预防

　　1.注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主，注意补充维生素。避免应用损害肾脏的药物。

　　2.在药物治疗期间，每1～2周门诊复诊，观察尿常规，肝、肾功能，儿童患者应注意生长发育情况，以指导疗程的完成。

　　3.活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，观察肾组织病理改变情况，判断是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。

　　4.注意保护残存肾功能，纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症、脱水、低血压等)以及预防感染，都是预防中不可忽视的重要环节。对于影响病人疗效和长期预后的并发症，应积极给予治疗：

　　(1)感染：激素治疗易发生感染，一旦发现应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素积极治疗，有明确感染灶者应尽快去除。

　　(2)血栓及栓塞并发症：一般认为，当血浆白蛋白浓度低于20g/L时，提示存在高凝状态，即应开始预防性抗凝治疗。抗凝药一般应持续应用半年以上。抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。

　　(3)急性肾衰竭：肾病综合征并发急性肾衰竭如处理不当可危及生命，若及时给予正确处理，大多数病人可望恢复。