1.盲襻综合征 从吸收不良综合征的角度看，本病易与盲襻综合征混淆。但后者常有腹部手术史或其他肠病，无关节症状及发热。若胃肠钡餐检查发现肠瘘、粘连、小肠短路等。则有助于本病的鉴别。
2.原发性吸收不良综合征 本病与原发性吸收不良综合征相比，二者虽在顽固性消化道症状、吸收不良所致的营养缺乏、维生素不足等方面相似，但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大、关节炎、发热及心肺改变。小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS染色阳性的巨噬细胞。胃肠钡餐检查也有明显的区别。
3.淋巴瘤 当淋巴瘤表现为发热、淋巴结肿大、腹泻和关节症状时，容易与惠普尔病相混淆。但前者小肠黏膜活检标本无PAS染色阳性巨噬细胞。胃肠钡餐检查也无惠普尔的X线表现，故很容易将二者区别开来。
4.系统性硬化症 有时以吸收不良、腹泻、腹痛为主要临床表现，酷似惠普尔病，但无色素沉着，对抗生素治疗也无反应，皮肤病理改变为硬皮病的典型特征。小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS染色阳性的巨噬细胞。
5.阿狄森病 惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时，应注意与原发性阿狄森病相鉴别。二者虽都有色素沉着、低血压、电解质失调，但后者无消化道症状，无前者特征性病理改变和小肠X线异常，也无关节炎、淋巴结肿大和心肺表现。