本病的病因迄今尚不明确，有下列各种学说：
1.感染因素 本病的结肠黏膜炎症性改变与许多感染性结肠炎相似，但未能在本病中鉴定出细菌、病毒或真菌，而且人群间也无传染本病的证据。也有人认为本病是由痢疾杆菌或溶组织阿米巴引起，漫长的病程也可能是由于一般无致病的肠内细菌所致，有待进一步证实。
2.精神神经因素 有人认为大脑皮质活动障碍可致自主神经功能紊乱，引起肠道运动亢进、肠血管平滑肌痉挛收缩、组织缺血、毛细血管通透性增高，从而形成肠黏膜炎症、糜烂和溃疡。目前多认为该因素可能是本病反复发作所致的继发表现。
3.遗传因素 现已确定本病病人HLA-B27的阳性率显著高于对照组人群。在许多家族中，本病的发病率较高。
4.免疫因素 近年来在本病免疫学基础方面的重要发现有：病人血清中存在非特异性抗结肠抗体，其中已鉴定的有，抗肠上皮的黏多糖抗体和抗大肠杆菌多糖成分的抗体。在溃疡性结肠炎病变组织中分离出可与IgG结合的40kD器官特异性蛋白，支持本病是自身免疫病的很强的证据。
5.过敏学说 由于少数病人对某种食物过敏，排除食物的过敏或脱敏后，病情即好转或痊愈，故有人提出本病为过敏所致。
老年人溃疡性结肠炎的病因和年轻人一样，至今也不十分明确。主要原因可能仍是肠壁对不同刺激的异常免疫反应，同时与细菌、病毒、原虫感染以及遗传、精神、代谢等各种因素有关，没有任何特殊的病因学因素证实与老年人有关。但最近的研究提示，发病前有三种因素可能对本病发生起部分作用，即吸烟，过度食用精致的糖类，低纤维以及水果和蔬菜摄入过少。
儿童溃疡性结肠炎的病因目前仍不十分清楚，多数人认为与免疫功能障碍、感染、精神以及遗传等因素密切相关，其中自身免疫功能失调备受人们关注，炎症介质的作用也是受到人们重视的重要课题。
西欧等国家研究认为，遗传因素与溃疡性结肠炎的发生也有一定的影响。有5%～15%患儿的亲属患有本病。其组织相关抗原(HLA)的HLA-B11、B7发生率增高。患儿血中淋巴细胞抗体查出率高达51%，提示免疫功能的减弱可能受遗传因素的影响。
