溃疡性结肠炎的病因至今仍不明。虽有多种学说，但目前还没有肯定的结论。细菌的原因已经排除，病毒的原因也不象，因为疾病不会传染，病毒颗粒也未能证实。克隆病患者血清溶酶体升高，溃疡性结肠炎患者则为正常。
基因因素可能具有一定地位，因为白人中犹太人为非犹太人的2～4倍，而非白人比白人约少50%，最近Gilat等对特拉维也夫的犹太人的研究中报道溃疡性结肠炎的发病率明显降低，为3.8/10万，而丹麦哥本哈根为7.3/10万，英国牛津7.3/10万和美国明尼苏达州7.2/10万。此外，女性与男性比例也仅0.8而其他报道为1.3。显然地理上和种族上的差异影响本疾病的发生。
心理因素在疾病恶化中具有重要地位，现在已明确溃疡性结肠炎患者与配对对照病例相比并无异常的诱因。再者，原来存在的病态精神如抑郁或社会距离在结肠切除术后明显改善。
有认为溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病，许多病人血中具有对正常结肠上皮与特异的肠细菌脂多糖抗原起交叉反应的抗体。再者，淋巴细胞经结肠炎病员的血清培养可变为对结肠上皮有细胞毒性。此外在结肠炎病人的T和B淋巴细胞群中发现有改变。但以后认识到这些异常并非疾病发生所必须，而是疾病活动的结果。事实上，Brandtzueg等清楚地证明并非溃疡性结肠炎病人残留腺体中组织水平免疫球蛋白活动有缺陷，IgA运输正常，而IgG免疫细胞反应为对照病员的5倍。因此，有可能IgG在疾病的慢性过程中具有作用，但与疾病发生则无关。
总之，目前认为炎性肠道疾病的发病是外源物质引起宿主反应，基因和免疫影响三者相互作用的结果。根据这一见解，慢性溃疡性结肠炎与克隆病是一个疾病过程的不同表现。由于宿主对外源性物质的抗原发生过敏，一旦肠的免疫启动建立——或许这种启动是建立在婴儿期微生物克隆化时期——任何增加粘膜对这些抗原渗透性的伤害，都可能诱发肠壁的炎症性反应。抗原的类型和其他一些因素决定着炎症过程的性质，即发生克隆病或溃疡性结肠炎。
溃疡性结肠炎是一个局限在结肠粘膜和粘膜下层的疾病。这与结肠克隆病的肠壁内炎症性变化有鲜明区别，后者在肉芽肿样炎性过程中肠壁各层均受累。但溃疡性结肠炎时所见的病理变化是非特异性的，也可在细菌性痢疾、阿米巴痢疾和淋菌性结肠炎中见到。
病变开始时为粘膜基底Lieberkülin隐窝有圆细胞和中性多核细胞浸润，形成隐窝脓肿，光镜下可见覆盖的上皮细胞染色过浅和空泡形成。电镜中可见线粒体肿胀，细胞间隙增宽以及内浆网质增宽。随着病变进展，隐窝脓肿联合和覆盖上皮脱落，形成溃疡。溃疡邻近则有相对正常的粘膜，但有水肿，成为自肉样外貌，在相邻的溃疡间变得很孤立。溃疡区被胶原和肉芽组织放纵地生长所占领，并深入溃疡，但罕有穿透肌层者。在暴发型溃疡性结肠炎和中毒性巨结肠时，这些病变可穿透整个肠壁，导致穿孔。所幸，这种类型的病变不多见，分别占15%和3%。病理变化为临床表现提供了清楚的解释。几乎每天有20次以上的血便。因为肠壁光剥、明显变形的粘膜已不能吸收水和钠，每一次肠蠕动都将从暴露的肉芽组织面上挤出大量血液。早期X线表现为结肠袋消失是粘膜肌层麻痹之故，钡灌肠中结肠短缩和僵直呈烟囱管状则是反复损伤后瘢痕形成的结果。
大多溃疡性结肠炎都累及直肠，但如病变局限在直肠则可称为溃疡性直肠炎。现在还不知道为什么有些病例的病变仅局限在直肠，而另一些则整个结肠受累。多数炎症向近端扩展，侵犯左侧结肠，约有1/3患者整个结肠受累，称为全结肠炎。在10%的全结肠炎患者中末端数厘米回肠也有溃疡，称为反液压性回肠炎。溃疡性结肠炎时病变区域都是相邻的，罕有呈节段性或跳跃式分布。决定疾病严重性和病期的因素还不清楚，可能这些因素与免疫紊乱的范围有关。有证据表明前列腺素可能在疾病的急性发作期具有重要地位，遗憾的是还没有关于对前列腺素合成酶抑制剂如消炎痛有良好效应的报道。
