基本病因是糖尿病未得到有效控制，导致脊髓病变。
目前研究认为代谢紊乱是各种并发症的根本原因，包括以下几个方面：①糖代谢障碍，以山梨醇沉积，肌醇减少对神经细胞损害最重;②微血管病变，糖尿病性动脉粥样硬化使血管腔狭窄，微循环障碍;③糖尿病后继发血液成分改变，如血浆纤维蛋白原升高，血小板活化增强，血小板与血管壁黏附性增强，血小板之间聚集机会增加可造成缺血性梗死。
高血糖可使周围神经神经膜细胞(施万细胞)内的醛糖还原酶活性增加，加速葡萄糖转化生成山梨醇的过程，山梨醇又在山梨醇脱氢酶的作用下氧化生成果糖，使山梨醇和果糖在细胞内过多积聚，引起细胞内渗透压增高，水钠潴留，结果导致施万细胞坏变、髓鞘脱失和轴突变性。累及脊髓后根及后索损害，临床表现酷似脊髓痨。脊髓软化的发生，主要和糖尿病引起动脉硬化有关。
部分患者抗磷脂抗体呈阳性，表明糖尿病脊髓病的发病机制与自身免疫也有关。