发病原因多数病例病因仍不清楚，可能与遗传、中毒、代谢(如肉毒碱缺乏)及营养障碍(如硒缺乏)等因素有关。近年，认为亚临床型或隐匿性病毒性心肌炎的病毒持续感染，病毒介导的体液、细胞免疫反应导致或诱发扩张型心肌病。成人DCM病因分析：病因不明47%，心肌炎12%，冠状动脉病11%，其他病因30%。儿童资料：心肌炎2%～15%，病因不明85%～90%。心肌炎主要为病毒性心肌炎。DCM患者心肌用PCR方法可检出柯萨奇B组病毒RNA，电镜下可见病毒样颗粒，血液中亦可查到特异病毒RNA或有关抗体滴度升高，提示DCM患者早先曾有过病毒感染。近年报道家族性DCM占DCM的20%～30%，主要为常染色体显性遗传。此外尚有常染色体隐性遗传，性联遗传及线粒体遗传。在常染色体遗传DCM家族中，目前已标测到有关的6个基因在染色体的位点。性联遗传DCM有2个基因位点已标出，其一为Duchenne和Becker肌营养不良，青少年男性发病;另一为Barth综合征，男婴患病，有DCM，骨骼肌病变，白细胞减少症，3-methylglutaconic酸尿及线粒体异常，通常病情迅速恶化，于婴儿期死亡。除家族性DCM外，其他病因有遗传代谢疾病，营养缺乏，化学及物理因素，中毒，感染及快速性心律失常等。
有研究认为HLA-DR4及HLA-DQB1可能是易感DCM的遗传标志。自身免疫异常可能与发生DCM有关，而免疫系统的基因调控也在此部位。部分DCM患者表现免疫异常，包括体液和细胞免疫系统对心肌细胞自身免疫反应，产生多种抗心肌蛋白的抗体，如抗线粒体、抗收缩蛋白及抗心肌B受体抗体等。然而，HLA位点，免疫系统和DMC之间的关系，尚需进一步研究，以资证实上述因素参与某一种DCM的发病。
