原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床表现很不一致，这主要与肿瘤的生长部位和范围有关。大部分患者都有脑内病变的症状和体征。由于PCNSL的病变50%位于额叶且为累及多叶，患者多表现为性格的改变，头痛，乏力，嗜睡。癫痫发作比胶质瘤，脑膜瘤及脑内转移瘤的发生率低，这可能在明确诊断PCNSL时，病变较少累及易发生癫痫的脑皮质区有关。此外，有的病人表现为幻觉、幻视、幻听等精神症状，亦可以表现为健忘，智力减退。症状的持续时间为几周至几个月，这与PCNSL的预后差有关。
免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同。例如，AIDS患者多有精神智力方面的改变，多系统的缺损的改变，多并发其他疾病，如病毒性脑炎，弓形虫病，进行性多叶脑白质病等。
目前认为，在很多PCNSL患者确诊时，PCNSL已在中枢神经系统内播散。约有25%的免疫功能正常患者和50%的免疫缺陷患者在诊断为原发性中枢性淋巴瘤时，已有多叶的浸润。
PCNSL的多叶播散的特性亦表现在淋巴瘤的眼部浸润。在全身性系统性淋巴瘤中，球后为最常见的浸润区域。而在PCNSL中，肿瘤细胞常浸润玻璃体，视网膜，或脉络膜。裂隙灯检查下，房水中淋巴细胞增多可以确诊。在原发性中枢神经系统淋巴瘤确诊时，眼部多有浸润的原因并不清楚。有报道竟高达20%左右。虽然有些病人有视力模糊，玻璃体浑浊的症状，很多患者并无眼部症状。所以，在PCNSL患者治疗前，应进行全面而细致的眼部检查。PCNSL患者在眼部的病变首先表现为非特异性，单侧性葡萄膜炎。这种葡萄膜炎多对常规治疗无效，并发展为双侧性，80%的眼部淋巴瘤患者都发展为原发性中枢神经系统淋巴瘤，所以，对于眼淋巴瘤患者应进行脑部CT或MRI，以明确有无PCNSL的发生。
仅发生于软脑膜和脊髓的原发性中枢神经系统淋巴瘤较少见。脊髓性PCNSL临床上表现为双侧性下肢肌力减退，不伴有背部疼痛。随着疾病的发展，逐渐出现下肢的感觉障碍和疼痛。但是，脑脊液多为正常。软脑膜性PCNSL多表现为淋巴性脑膜炎，脑性神经病，进行性腰骶综合征，及颅内压升高的症状和体征。这与PCNSL的普遍表现有所不同。在通常情况下，PCNSL并不表现为软脑膜症状(如脑性神经病，脑积水，颈腰骶神经根痛)，除非患者有相对较高的恶性脑脊液淋巴细胞增多情况。所以，这对于诊断造成一定的困难。这种患者可表现为恶性脑积水，而无脑实质病变。软脑膜性PCNSL的预后极差。
对于临床上有精神和神经症状，颅内压增高等脑内病变，CT或MRI等检查显示脑内占位性病变，应考虑原发性中枢神经系统淋巴瘤可能，特别是AIDS、各种免疫功能缺陷、低下和紊乱的患者，更应高度怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤的可能。在诊断PC-NSL前，应尽量避免皮质激素的应用(除非患者有脑疝的危险)。因为皮质激素对于原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者有显著的细胞毒性，约有1/3的PCNSL患者对皮质激素的应用有疗效，表现在影像学的检查上，为病变缩小，甚至部分病人的病变完全消失，得到缓解。即使影像学检查阴性的患者，皮质激素亦可影响淋巴细胞的形态，造成病理诊断的困难。如果患者迫切需要使用皮质激素，或当时未考虑PCNSL的诊断，仍需要定期检查CT和MRI，如果肿瘤逐渐缩小，甚至消失，应考虑PSNSL的诊断。但是，某些非肿瘤性疾病，如多发性硬化，类肉瘤病等，CT或MRI上也表现为高密度影，应用皮质激素后，病变可缩小，消失。所以，需进一步行病理活检以确诊。目前，最安全和简便的方法为定向性活检。对于一个有经验的神经外科医生来说，可在脑内任何部位无风险地进行定向性活检。但问题是，通过定向性活检获得的肿瘤组织较少，难以分辨淋巴瘤细胞和炎性细胞，所以，还需要应用免疫组织标记和分子水平的技术(如PCR技术等)辅助诊断。如果定向性活检失败，可进行开颅脑活检。
此外，应进行腰椎穿刺术进行脑脊液的常规和各项生化检查，如脑脊液淋巴细胞数，PCR等，特别是对于脊髓MRI检查怀疑软脑膜性和脊髓性PCNSL的患者，因为，这类患者临床表现不典型，且脑部CT和MRI阴性。同时，这也能明确PCNSL在中枢神经系统内的播散程度。还应进行眼部检查，明确眼部浸润的程度。
在PCNSL的治疗过程中，应复查脑部CT和MRI，以指导治疗和明确有无复发。
