2013-03-24 21:35:26
(一)发病原因
1.病因 JRA病因不清，多年积累的资料认为与感染诱发易感人群产生异常免疫反应有关，现分述如下：
(1)感染因素：约35% JRA病人关节液细胞中能分离出风疹病毒，有些全身型JRA病人有柯萨基病毒或腺病毒感染的证据。研究者还发现相当多的JRA病儿有微小病毒B19(HPV-B19)感染的线索。Hoffman等人虽证实了JRA病人有支原体感染证据，但未能证实关节液中有支原体DNA存在，因此认为支原体感染并非关节炎发生的直接原因。有人认为感染后某些抗体升高是感染后损伤的依据，感染仅是触发异常免疫反应的因素。有很多观察发现活动性关节炎与沙眼衣原体、耶尔森菌、沙门菌属、痢疾杆菌、空肠弯曲菌感染诱发有关。有资料显示活动性关节炎病人血中或关节滑膜液中有被病菌激活的T细胞，当然也只有在易感人群感染后才会发生慢性关节炎。
(2)遗传因素：有很多资料证实主要组织相容性复合基因(major histocompatibility complex，MHC)特性决定了个体在一定条件下是否发生异常免疫反应及发生何种类型、何种程度的免疫反应，决定了该个体是否发生免疫损伤。因此人们特别感兴趣是否有特异性MHC位点决定是否发生自身免疫性疾病。有人已经证实单卵双胎及同胞兄妹共患JRA的病例，由此提示遗传因子可能发挥易患JRA的重要作用。但遗传研究并未取得单一基因型与JRA发病对应关系的结果，虽然HLA-A2，DR8，DR5和DPw2在少关节型中较常见，但检测这些遗传标志对诊断JRA少关节型特异性、敏感性均不理想。有人发现HLA-DR4在类风湿因子阳性多关节炎中常见，但Barron及Bedford等(1992)同样发现HLA-DR4在全身型JRA中也较为常见。另一些资料也表明HLA-A2与儿童早期发作的JRA有关;而HLA-DRB1*0405与成年类风湿关节炎有关，且与RF阳性、关节破坏等关系密切。有关遗传因素在JRA的确切作用尚须深入研究。
(3)免疫学因素：JRA病人整体与局部的免疫反应异常已有很多研究证明。在JRA病程中不同时期可以测出不同的优势T细胞克隆，最多见的是CD4阳性T细胞，它们可能受到了不同的抗原刺激。T细胞与巨噬细胞被大量激活将产生过多的细胞因子，如白细胞介素(IL-1，6，8)、肿瘤坏死因子(TNF)、粒-单细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。IL-1可诱导滑膜成纤维细胞及关节软骨细胞合成前列腺素E2及合成蛋白酶，介导关节组织损伤。实验发现IL-6、IL-8浓度与类风湿关节炎活动呈正相关，IL-1和TNF还可激发其他细胞因子合成或分泌。
自身抗体可能在部分JRA发病中发挥作用，10%～15%病儿RF阳性，合并慢性虹膜状体炎JRA病人80%可以测出ANA，多关节型和少关节型病人中也常有ANA阳性结果，只有全身型和少关节Ⅱ型病人ANA极少阳性。
2.临床分型 JRA分型标准在各国不断有所改变。大多数风湿病学专家都认为儿童时期的关节炎是一种异质性疾病。目前，这一类疾病尚无统一的分类标准。在美国称为“幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)”(表1)，而在欧洲称为“幼年慢性关节炎”(juvenile chronicarthritis，JCA)。这两者包括的内容亦不一样：美国的分类标准包括全身型关节炎、多关节炎(类风湿因子阳性组、类风湿因子阴性组)和少关节炎及扩展型少关节炎，虽然名为类风湿性关节炎，但其中只有15%类风湿因子阳性，故这个名称不确切。同时这一分类不包括儿童时期的强直性脊柱炎;而欧洲分类标准则包括范围很广，除上述几种关节炎外，幼年强直性脊柱炎、炎性肠病性关节炎及其他结缔组织病所引起的关节炎均包括在内。儿童时期慢性关节炎是一组疾病，其起病方式、病程和转归都各不相同，推测的病因也不一致。为了便于国际协作组对这类疾病免疫遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行合作研究，国际风湿病学联盟儿科常委专家组(Classification Taskforce of Pediatric Standing Committee of International League of Association for Rheumatology，ILAR)经过多次讨论[1994年智利圣地亚哥，1997年南非德本(Durhan)和2001年加拿大埃得蒙顿]，将儿童时期不明原因关节肿胀持续6周以上这类关节炎统一定为幼年特发性关节炎。
(1)美国风湿病协会的分类：国内近20年来沿袭美国风湿病协会的分类,见表1幼年类风湿性关节炎临床分型(美国)法，视JRA发病后6个月内临床特征，将JRA分为3型：即全身发病型、少关节炎型、多关节炎型。根据年龄、性别、下肢关节受累、骶髂关节炎、家族史及HLA类型将少关节炎型分为2型;依类风湿因子检测结果将多关节炎型分为类风湿因子阴性(Ⅰ型)与类风湿因子阳性(Ⅱ型)2型。类风湿因子阳性型多关节炎十分类似于成年类风湿关节炎，伴骶髂关节炎的少关节炎型也类似于成人强直性脊柱炎早期表现，而全身发病型与少关节炎Ⅰ型在成人却十分罕见。因此虽然统称为JRA，实际上并非同一种疾病，也可能是具有相同基本病变，但表现各一的几种临床类型，进一步科学地分类将有助于指导诊断、治疗。
(2)1998年珠海建议分型：全国第五届儿科免疫学大会(珠海)建议将JRA分为4型，即全身发病型、少关节型、多关节型和伴肌腱附着处炎症关节炎型。而将美国风湿病协会分类中的少关节型的病例分为两型。满足下列条件者诊为儿童强直性脊柱炎(JAS)：男孩;年长儿(≥8岁);以下肢大关节炎为主，早期即侵犯髋关节;HLA-B27阳性;有儿童强直性脊柱炎阳性家族史;肌腱附着处炎症;骶髂关节炎。若未发生骶髂关节炎即诊断为早期强直性脊柱炎。本篇分类中考虑到国内教科书普遍采用的美国JRA分类方式，仍将其分为全身发病型、少关节炎型、多关节炎型。其特征在临床表现中加以描述。
(3)国际风湿病学联盟2001年分类标准讨论稿：幼年特发性关节炎分类标准讨论稿(加拿大埃得蒙顿)：总定义为16岁以下儿童不明原因关节肿胀，持续6周以上者，称为幼年特发性关节炎。分类如下：
①全身型幼年特发性关节炎(systemic JIA)定义：
A.发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴有以下一项或更多症状：
a.短暂的、不固定的红斑样皮疹。
b.全身淋巴结的肿大。
c.肝脾肿大。
d.浆膜炎。
B.应排除下列情况：
a.银屑病患儿。
b.8岁以上，HLA-B27阳性的男性关节炎患儿。
c.家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
d.2次检测类风湿因子阳性，检测间隔至少3个月。
②少关节型幼年特发性关节炎(oligoarticular JIA)定义：
A.发病最初6个月1～4个关节受累。其中有两个亚型：
a.持续性少关节型JIA：整个疾病过程中关节受累数≤4个。
b.扩展性少关节型JIA：病程6月后关节受累数≥5个。
B应该排除下列情况：
a.银屑病患儿。
b.8岁以上HLA-B27阳性男性关节炎患儿。
c.家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病(强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
d.2次检测类风湿因子阳性，检测间隔至少3个月。
e.全身型JIA。
③多关节型幼年特发性关节炎(polyarticularJIA)(类风湿因子阴性)：定义：发病最初6个月有5个以上关节受累，类风湿因子阴性。
应该排除下列情况：
A.银屑病患儿。
B.8岁以上HLA-B27阳性男性关节炎患儿。
C.家族史中一级亲属有HLA-B27的相关的疾病(强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
D.2次检测类风湿因子阳性，检测间隔至少3个月。
E.全身型JIA。
④多关节型幼年特发性关节炎(polyarticular JIA)(类风湿因子阳性)：定义：发病最初6个月有5个以上关节受累，类风湿因子阳性。
应该排除下列情况：
A.银屑病患儿。
B.8岁以上HLA-B27阳性男性关节炎患儿。
C.家族史中一级亲属有HLA-B27的相关的疾病(强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
D.全身型JIA。
⑤银屑病性幼年特发性关节炎(psoriatic JIA)：定义：
A.1个或更多的关节炎合并银屑病。
B.关节炎合并以下两项：指(趾)炎;指甲凹陷或指甲脱离;家族史中有银屑病患者。
C.应该排除下列情况：
a.8岁以上HLA-B27阳性男性关节炎患儿。
b.家族史中一级亲属有HLA-B27的相关的疾病(强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
c.2次检测类风湿因子阳性，检测间隔至少3个月。
d.全身型JIA。
⑥与附着点炎症相关的关节炎(enthesitis related JIA)：定义：
A.关节炎合并附着点炎症。
B.关节炎或附着点炎症，伴下列情况中至少2项：骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛，但不局限在颈椎;HLA-B27阳性;男性8岁以上发病的关节炎患儿;家族史中一级亲属有HLA-B27的相关的疾病(强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎)。
C.应排除下列情况：
a.银屑病患者。
b.2次类风湿因子阳性，2次间隔为3个月。
c.全身型JIA。
⑦未定类的幼年特发性关节炎(undefined JIA)：定义：不符合上述任何一项或符合上述两项以上类别的关节炎。
(二)发病机制
1.发病机制 综上所述，JRA的发病机制可能为各种感染性微生物作为外来抗原，激活免疫细胞，通过直接作用或分泌细胞因子和自身抗体触发异常免疫反应，引起自身免疫性组织损害或变性。特别要提到的是细菌、病毒的一种特殊成分作为超抗原，其结构与人类MHCⅡ抗原具有同源性，不需抗原提呈细胞加工处理即可直接与具有特殊可变区β链(Vβ)结构的T细胞受体(TCR)结合而激活T细胞。VβT细胞在超抗原刺激下被过度活化，从而发生细胞或细胞因子引起的免疫损伤。自身组织变性成分(内源性抗原)如变性IgG或变性的胶原蛋白也可作为抗原引发针对自身组织成分的免疫反应，进一步加重了免疫损伤。 2.病理改变 JRA病变组织的典型改变是滑膜组织以淋巴细胞、浆细胞浸润为特征的慢性炎症，JRA各型之间以及与成人类风湿关节炎病理之间进行比较并未见显著差别。早期病变关节呈非特异性水肿、充血，纤维蛋白渗出，淋巴细胞和浆细胞浸润。反复发作后滑膜组织增厚呈绒毛状向关节腔突起，附着于软骨上并向软骨延伸形成血管，从而破坏关节软骨;中性粒细胞的蛋白酶类也发挥了溶解蛋白的作用。病变过程中淋巴样细胞在滑膜中聚集，局部大量聚集的活化T细胞，使炎症性细胞因子大量增加。反复、连续的炎症侵蚀关节软骨，致关节面粘连融合，并被纤维性或骨性结缔组织所代替，导致关节僵直、变形。受累关节周围可以发生肌腱炎、肌炎、骨质疏松、骨膜炎。病变组织中淋巴结呈非特异性滤泡增生和生发中心增多，分泌免疫球蛋白及类风湿因子的浆细胞增多。
胸膜、心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎。皮疹部位毛细血管有炎症细胞浸润，眼部病变可见虹膜睫状体的肉芽肿样浸润。