一、阿尔茨海默病的病因和病理机制

　　Alzheimer病的病因迄今不明，一般认为AD是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传因素，神经递质，免疫因素和环境因素等。

　　1.神经递质

　　AD患者海马和新皮质的乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach由ChAT合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一，Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，是AD早期损害的主要部位，出现明显持续的Ach合成不足;ChAT减少也与痴呆的严重性，老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关，但对此观点尚有争议，AD患者脑内毒蕈碱M2受体和烟碱受体显著减少，M1受体数相对保留，但功能不全，与G蛋白第二信使系统结合减少;此外，也累及非胆碱能递质，如5-羟色胺(serotonin，5-HT)，γ-氨基丁酸(GABA)减少50%，生长抑素(somatostatin)，去甲肾上腺素(norepinephrine)及5-HT受体，谷氨酸受体，生长抑素受体均减少，但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定，给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体，并未见改善。

　　2.遗传素质和基因突变

　　10%的AD患者有明确的家族史，尤其65岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为AD一级亲属80～90岁时约50%发病，风险为无家族史AD的2～4倍，早发性常染色体显性异常AD相对少见，目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因，与FAD发病有关的基因包括21号，14号，1号和19号染色体，迄今发现，FAD是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。

　　(1)某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloid protein precursor，APP)基因突变，已发现早发性FAD有几种APP基因突变，发病年龄

二、阿尔茨海默病的病情症状

　　AD通常起病隐匿，为持续性、进行性病例程，无缓解，由发病至死亡平均病例程约8-10年，但也有些患者病例程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症和非认知性精神症状。认知功能障碍。常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状，根据疾病例的发展和认知功能，缺损的严惩程度，可分为轻度、中度和重度。

　　1、轻度

　　近记忆障碍常为首发及最明显症状，如经常失落物品，忘记重要的约会及已许诺的事，记不住新来同事的姓名;学习新事物困难，看书读报后不能回忆其中的内容。常有时间定向障碍。患者记不清具体的年月日。计算能力减退，很难完成简单的计算，如100减7、再减7的连续运算。思维迟缓，思考问题困难，特别是对新的事物表现出茫然难解。早期患者对自己记忆问题有一定的自知力，并力求弥补和掩饰，例如经常作记录，避免因记忆缺陷对工作和生活带来不良影响，可伴有轻度的焦虑和抑郁。随着记忆力和判断力减退，患者对较复杂之工作不能胜任，例如妥善的管理钱财和为家人准备膳食。尚能完成已熟悉的日常事务或家务。患者的个人生活基本能自理。

　　人格改变往往出现在疾病的早期，病人变的缺乏主动性，活动减速少，孤独，自私，对周围环境举减少，对周围人较为冷淡，甚至对亲人漠不关心，情绪不稳，易激惹。对新的环境难以适应。

　　2、中度

　　到此阶段，患者不能独自生活。表现为日益严重的记障碍，用过的物品随手即忘，日常用品丢三落四，甚至遗失贵重物品。刚发生的事情也遗忘。忘记自己的家庭住址及亲友的姓名，但尚能记住自己的名字。有时因记忆减退而出现错构和虚构。远记忆力也受损，不能回忆自己的工作经历，甚至不知道自己的出生年月。除有时间定向障碍外，地点定向也出现障碍，容易迷路走失。甚至不能分辨地点，如学校工医院。言语功能障碍明显，讲话无序，内容空洞，不能列出同类物品的名称;继之，出现命名不能，在命名测验中对少见物品的命名能力丧失，随后对常见物品的命名亦困难。失认以面容认识不能最常见，不认识自己的亲人和朋友，甚至不认识镜子中的自己的影像。失用表现为不能正确地以手势表达，无法做出连续的动作，如刷牙动作，患者已不能自理、难以完成家务劳动，甚至洗漱、穿衣等基本的生活料理也需家人督促或帮助。

　　患者的精神和行为障碍也比较突出，情绪波动不稳;找不到自己放置的物品，而怀疑被他人偷窃，或因强烈的嫉妒心而怀疑配偶不贞;可伴有片段幻觉;睡眠障碍，部分患者白天思睡、夜间不宁。行为紊乱，常捡拾破烂、藏污纳垢;乱拿他人之物;亦可表现本能活动亢进，当众裸体，有时出现攻击行为。

　　3、重度

　　记忆力、思维及其他认知功能严重受损。忘记自己的姓名和年龄，不认识亲人。语言表达能力进一步退化，患者只有自发言语，内容单调或反复发出不可理解的声音，最终丧失语言功能。患者活动逐渐减少。并逐渐丧失行走能力，甚至不能站立，最终只能终日卧床，大、小便失禁。晚期患者可出现原始反射如强握、吸吮反射等。最明显的神经系统体征是肌张力增高，肢体屈曲。

　　病程呈进行性，一般经历8-10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。

三、对阿尔茨海默病的治疗

　　1.常规治疗

　　(1)与递质障碍有关的治疗：针对AD患者存在递质系统障碍，学者们开展了广泛性的治疗。尤其对胆碱能系统缺陷的治疗研究较多。为提高胆碱能活性的治疗分3类：

　　①增强乙酰胆碱合成和释放的突触前用药如胆碱和卵磷脂：许多研究显示在一定条件下，如在胆碱活性增加或对胆碱额外需求时，增加脑内局部胆碱和卵磷脂，能诱导乙酰胆碱合成增加。认为应用胆碱和卵磷脂的治疗是可行的。尤其治疗方便、安全，已广泛用于临床。但多年临床观察未发现对AD的症状有改善，结果令人失望。因为在正常情况下，胆碱的摄取是饱和的，增加细胞胆碱和卵磷脂，并不能增加乙酰胆碱的合成和释放。

　　②限制乙酰胆碱降解以提高其活性的药物如毒扁豆碱：毒扁豆碱是经典的胆碱酯酶抑制剂，应用后可增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，提高中枢胆碱能活性，改善AD患者的症状。临床应用一般从每天6mg开始，逐渐加量。显效范围10～24mg/d，分4～6次口服。患者在记忆、学习、行为和实际操作上似有改善。但随治疗时间延长，疗效反而减弱，且有副作用，因而应用有限。对1组20例AD患者长期用毒扁豆碱治疗，采用双盲、交叉评定疗效。结果有些患者表现行为有改善;但用正规神经心理测验检查，结果表明无效应。

　　他克林(tacrine)(四氢氨基吖啶，THA)或是中枢神经系统的强抗乙酰胆碱酶药。又因结构上的原因还能提高乙酰胆碱释放及延长突触前胆碱能神经元活性，自Summers等报道他克林治疗17例AD，14例的认知缺陷明显改善后，引起学者们更多的研究。

　　Davis等总结8篇他克林治疗AD的报道。4篇肯定了他克林的疗效，AD患者的认知功能有改善;但另4篇观察结果认为他克林治AD的效果可疑或无效。结合其他作者的研究结果，Davis等认为他克林治疗AD时，用量要充足，每天160mg。但仅1/4的患者能耐受此剂量。判断是否有效则应观察30周。治疗从小剂量开始，40mg/d，用6周，第6周增至80mg/d，第13周起，120mg/d，第19周起160mg/d。副作用是恶心、呕吐、转氨酶升高、灶性肝细胞坏死。治疗前及治疗中，均应检测肝功能。

　　③突触后用药即胆碱能激动剂：氯贝胆碱(氨甲酰甲胆碱)为高选择性乙酰胆碱受体激动剂，可显著提高乙酰胆碱系统的活性。但它不通过血脑屏障，需在腹壁等处置药泵，或通过导管给予脑室内注射。治疗后患者的记忆、情绪、行为、学习和生活自理能力可显著改善。部分患者有恶心，少数有抑郁。

　　关于AD的神经递质障碍和有关的药物治疗已取得很大进展。但已知药物的治疗作用小，或疗效短。且AD有多种递质系统障碍，应注意有针对性地选择用药，或联合用药。AD是皮质神经元进行性变性。至病程晚期，神经元及突触已破坏，药物失去靶细胞则难以发挥作用。早期诊断及早期治疗，可能对病情的发展有缓解作用，对改善症状有效。

　　(2)改善脑循环和脑代谢：学者们也试图用改善脑代谢的药物来治疗AD。如萘呋胺(草酸萘呋胺酯)即克拉瑞啶(clarantin)，研究认为萘呋胺(克拉瑞啶)可直接促进三羧酸循环，有效地增强细胞内代谢，促进葡萄糖的运转，提高对葡萄糖和氧的利用;还可延缓细胞衰老过程。动物试验证明萘呋胺(克拉瑞啶)有保护海马神经对抗缺血性损害。临床观察结果表明萘呋胺(克拉瑞啶)对智力损伤的老年人，可改善其日常活动能力、记忆和智力。

　　用大剂量吡拉西坦(脑复康)治疗可能性大的AD，观察1年。结果证明大剂量吡拉西坦(脑复康)可延缓AD患者的病情发展，对改善命名、远和近记忆有较大作用。银杏叶特殊提取物的制剂可改善神经元代谢，对神经递质障碍有阳性影响。用银杏叶制剂治疗原发性退行性痴呆，采用神经心理学的方法观察，证明有显著疗效。

　　维生素类(维生素B12、B6、E等)治疗AD也有报道。维生素B12在乙酰胆碱合成过程中，对前体物胆碱的合成起辅酶作用。维生素B6为神经递质生物合成的辅酶。辅酶Q10同线粒体内的ATP合成有关。ATP被维生素B6及其酶反应所利用。维生素E防止体内过氧化物生成，对延缓衰老有作用。这些维生素类可使AD患者的某些症状有改善。

　　(3)钙离子拮抗剂的治疗作用：脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛的注意和重视。随着年龄的增长，人体逐渐出现钙自体平衡失调，细胞内钙浓度过高或超载，如果钙超载发生在神经细胞，可引起神经可塑性及认知功能降低，出现痴呆。尼莫地平(尼莫通)是二氢吡啶类钙通道阻滞剂第2代新药，原先用于治疗和预防蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛所致的缺血性神经障碍等。后因发现钙离子水平升高与大脑老化和痴呆有关，故而推断阻断钙进入神经元的药物应能减少或推迟老年人脑功能的丧失。动物实验表明，该药在神经元中是一种强的钙拮抗剂。它作用于神经元依赖性L型钙通道上的双氢吡啶受体，使细胞内钙离子浓度降低，促进受伤神经元的再生，增强衰老动物中枢神经系统可塑性，改善学习和记忆能力。在临床治疗中，尼莫地平(尼莫通)对高血压、AD所致的记忆障碍有明显疗效。但其确切机制尚未阐明。

　　(4)雌激素的治疗作用：雌激素替代疗法可明显延缓AD的发生，尤其是对老年妇女痴呆有一定作用，其机理尚不清楚。Tang等随访长达5年的1124例绝经后妇女发现，服用雌激素者降低产生老年性痴呆的危险性30%～40%，服用者156例中仅6%产生老年性痴呆，而未服用者968例中16%患老年性痴呆。但到目前为止，尚未有一大规模的双盲、安慰剂、随机的研究表明雌激素在老年性痴呆中的确切作用，有待于进一步的研究加以阐明。

　　(5)神经代谢激活剂：主要包括神经营养因子、吡拉西坦(脑复康)、茴拉西坦(三乐喜)、胞磷胆碱、三磷腺苷(ATP)、细胞色素C等。这类药物可促进脑细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而起到增强记忆力、反应性和兴奋性，改善或消除精神症状的作用。这类药在临床上已得到广泛的应用。

　　(6)干扰Aβ形成和沉积的药物：AD老年斑的核心成分是Aβ，它是由APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39～43个氨基酸残基所组成，它被认为是AD发病的主要原因之一。用人工合成的Aβ1-42免疫接种，经动物试验结论：Aβ1-42免疫接种可产生抗Aβ1-42抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除了Aβ1-42，因此，免疫疗法成为AD的一种新的治疗方法。Aβ免疫接种在美国已进入临床试用。

　　(7)基因治疗：利用重组技术将正常基因替换有缺陷的基因，达到根治基因缺陷的基因治疗，目前尚不能实现。

　　基因修饰细胞的移植是神经系统疾病基因治疗的离体方法。其基本理论是正常的供体组织或基因修饰的自体细胞移植物，可纠正畸变的神经回路，替换神经递质，并提供神经营养因子而修复中枢神经系统功能。将正常神经元功能和存活所需的神经生长因子输入到中枢神经系统，治疗AD已做了大量研究。

　　神经生长因子是最重要的生物活性因子，已知最典型的神经营养因子，对某些神经元具有分化形成、成活和生长的重要功能。海马部分神经切除的大鼠，学习和记忆能力显著下降，并与中枢胆碱能神经功能的下降呈正相关，且伴有脑中神经生长因子表达下降。输入外源性神经生长因子，可有效地防止中枢胆碱能神经系统损害，动物的学习、记忆改善。已有首例用神经生长因子治疗AD的报道。脑内注射后1个月，系列词语记忆改善，但其他认知功能无变化。神经生长因子正谨慎地用于临床。它的应用可能逆转或至少减慢AD病人的智能衰退。但还有许多亟待解决的问题。

　　(8)将基因工程和脑移植技术结合起来：

　　①建立AD的动物模型。

　　②建立NGF基因修饰的星形胶质细胞株。

　　③确定NGF基因修饰星形胶质细胞株在体外的有效表达。

　　④移植细胞的存活、生长、发育、与宿主整合及基因修饰细胞表达NGF的形态学证实。

　　⑤基因修饰细胞及胚胎脑隔细胞的脑内移植。

　　⑥基因修饰细胞移植后，对AD的行为治疗作用的评价(Morris水迷宫)。

　　(9)干细胞治疗：干细胞是一种未分化细胞，具有自我复制和分化成多种功能细胞的能力。神经干细胞不仅存在于胚胎神经系统，也存在于成年脑的某些部位，如海马、纹状体、视下核等处。现在，无论是胚胎神经干细胞或成体神经干细胞，都已成功分离，可在体外培养和传代，再接种到脑内仍可存活和扩增。采用神经干细胞治疗老年痴呆有以下几种途径或思路：

　　①从流产的人脑胚分离神经干细胞，经体外扩增后，接种到脑内使之继续复制、扩增。

　　②将来自人脑的神经干细胞进行培养，加入生长因子、细胞因子、维A酸类化合物或促生长的天然成分定向分化为所需功能细胞以治疗神经退行性疾病。

　　③癌基因或长寿基因转染形成的永生性神经干细胞，可为老年痴呆的基因治疗提供一个性能优越的载体。

　　④成体脑内不少部位存在神经干细胞，但处于静止状态，不进行扩增，可通过载体把某些生长因子带入中枢，诱发和促进内源性神经干细胞的增殖和分化。

　　2.择优方案

　　目前治疗老年痴呆的药物种类甚多，治疗AD的研究经验指出，病人往往对某种特定药物的反应有显著差别。这种反应的差别与以下因素有关：AD发病阶段，痴呆的程度(早期、中期或晚期)、脑功能损伤程度、遗传因素和存在于个体间的药物反应。在此推荐的药物是临床上特别是近来在临床上常用的疗效较好的药物。

　　(1)促进脑循环、脑代谢的药物：银杏黄酮苷(金钠多)是由银杏叶中提取出来的有效成分制成的现代药品。已大量应用临床，是一种安全有效促智药。

　　(2)钙离子拮抗剂：尼莫地平，因老年特别是老年痴呆病人的神经细胞积累过多的钙离子，是形成老化和老年痴呆发病的动因之一，国内外研究已证明尼莫地平不仅选择性扩张脑血管，增加血流量，且对神经细胞有直接的作用。现在我国各大、中医院已广泛使用尼莫地平治疗各型痴呆病，疗效较好。

　　(3)清除自由基抗氧化药物：中药丹参是迄今为止发现的抗氧化作用最强的天然产物之一，可改善记忆。

　　(4)胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲(Huperzine A)其作用强度是毒扁豆碱的3倍。临床上用于治疗老年痴呆和单纯记忆障碍，有确切的治疗效果，且未有明显的毒副作用。

　　3.康复治疗

　　(1)高压氧治疗

　　高压氧治疗是指在超过1个标准大气压环境下吸入氧气而达到治疗目的的一种有效医疗方法，它是医学领域中一个重要组成部分。可用于各种原因所致老年性痴呆且有氧代谢的能量代谢障碍。实验研究表明，高压氧治疗有利于改善脑缺氧及消除脑水肿。高压氧可增加血氧含量，提高血氧分压，增加血氧弥散能力，改善脑组织的供氧状态。Boerama的观察证明，高压氧可促进脑血管的修复，从而有利于脑功能的恢复，一般主张应用1ATA氧压。压力过高可能引起脑血流量重新增加，并影响脑代谢进行。高压氧治疗的次数应根据脑电图的改善而决定。为减少脑缺氧后遗症发生，一般应治疗1～2个疗程。

　　(2)药物治疗

　　参考择优方案。

　　(3)物理治疗

四、对阿尔茨海默病的预防

　　一级预防

　　对AD的预防由于迄今为止病因未明，有些危险因素在病因中已提到过的，有些是可以预防和干预的，如预防病毒感染，减少铝中毒，加强文化修养，减少头外伤等。

　　二级预防

　　因AD确诊困难，故需加强早期诊断技术，早期进行治疗，一般认为AD是衰老过程的加速，Jobst等对确定的和可能性大的AD和无认知功能缺陷的老年人每年做1次头颅CT检查，由不知临床诊断者测量中部颞叶厚度，结果确定的和可能性大的AD患者颞叶萎缩明显快于无认知缺损的老年人，故对疑有此病和确定此病的老年人，定期做此方面的检查，并给予积极的治疗是非常必要的。

　　三级预防

　　虽然AD的患者的认知功能减退，但仍应尽量鼓励患者参与社会日常活动，包括脑力和体力活动，尤其是早期患者，尽可能多的活动可维持和保留其能力，如演奏乐器，跳舞，打牌，打字和绘画等，都有助于病人的生活更有乐趣，并有可能延缓疾病的进展，因为严重的痴呆患者也可对熟悉的社会生活和熟悉的音乐起反应。

　　具体做法如下:

　　一、要从心理，性格，饮食营养，空气质量等内外环境因素等方面加强预防，其中心理因素特别重要，要注意保持良好的心态，保证心理和精神状态的平衡。

　　二、建立科学合理的生活方式，养成一个良好的生活习惯。

　　三、要注意锻炼身体并持之以恒，并要动静结合，劳逸结合，如琴棋书画，垂钓出游等。

　　四、对于绝经后的妇女，在更年期早期就要在妇科医生指导下进行雌激素十孕酮替代治疗，雌激素+孕酮替代治疗能保护内皮功能，比单独用雌激素的效果更好。

　　五、男性从壮年开始，应在中医指导下应用适量的滋阴补肾的中草药(食疗或药疗)，以增加雄激素分泌，通过调节内分泌激素平衡，保护内皮功能。

　　六、应用抗氧化剂，诸如银杏制剂，维生素C，E，β—胡萝卜素，超氧化物歧化酶(SOD)等，借以对抗氧自由基的堆积。

　　七、应用叶酸，维生素B6，B12等促进同型半胱氨酸代谢的药物。

　　八、应用抗炎制剂，如阿司匹林，消炎痛等。

　　九、摄食富含L—精氨酸，少含甲硫氨酸的食物，诸如各种坚果类，黑芝麻，黑豆，燕麦等。