2016年09月14日讯 Ras-MAPK信号通路的失控发生于多种肿瘤的早期演进过程中，并且也是很多肿瘤抗药性的内在原因。Ras-MAPK信号通路的持续性异常激活常由于K-Ras激酶的突变导致。然而，Ras激酶长期以来被认为是“不可成药”蛋白，即便在体外实验中起作用的药物，一旦到了体内也常常会失效。这严重降低了Ras作为药物靶点的潜力。

　　在Ras-MAPK信号通路中，K-Ras可稳定RAF信号传导复合物，从而提高RAF激酶的活性。另一方面，假酶的一种--Ras激酶抑制蛋白（KSR）作为一种支架蛋白，通过结合RAF及其底物蛋白MEK激酶，也可稳定RAF信号传导复合物，从而进一步活化Ras-MAPK信号通路。

　　不过KSR对于Ras-MAPK信号通路的作用不仅仅是激活。当K-Ras由于发生突变而异常活化时，如果KSR也发生突变，部分的KSR突变则会反过来抑制异常活化的突变K-Ras，具备了抑癌的潜力，而不会影响正常的K-Ras。因此，我们是否可能改变KSR的特性，即便在没有发生突变的情况下，使其得以抑制突变的K-Ras，从而间接地为持续异常激活的Ras-MAPK信号通路“降温”，达到抗癌的效果呢？

　　最近，西奈山医学院的科学家们就受此启示，开发出了可改变正常KSR特性，使其能够像上述KSR突变体那样靶向抑制突变型K-Ras的小分子化合物。这一成果发表于最近的《Nature》期刊上。

　　研究者发现，这些使得KSR具备抑癌能力的突变多发生于该蛋白上的ATP结合区域附近，并推测这些位点可能在KSR结合RAF与MEK激酶的过程中发挥重要角色。在此基础上，他们发现了一类可与ATP竞争结合KSR，并改变其构象的小分子。这些小分子可使KSR倾向于结合MEK，而不再去结合RAF，进而使得KSR在体外细胞系实验中表现出抑制突变K-Ras活性的能力。

　　APS-2-79是上述小分子中的一个典型代表。结构分析显示，它与KSR的结合可将后者固定在一个非活性的状态，使其无法再结合RAF和激活MEK，从而阻遏了Ras-MAPK信号通路的活动。

　　体外实验显示，APS-2-79本身并不能抑制带有KRAS突变的癌细胞，但是能够加强MEK抑制剂药物（包括已批准上市的trametinib）对上述细胞的杀伤效果。这显示出APS-2-79与多种Ras-MAPK通路抑制剂联合使用以治疗癌症的潜力。

　　“KSR属于一个相当大的蛋白质家族，不仅与癌变有关，还涉及到其他很多疾病的发生，”文章通讯作者Arvin C. Dar教授表示：“目前还没有人想到怎样才能充分挖掘这类重要治疗靶点的潜力。我们的研究揭示了调节KSR活性作为一整套全新癌症疗法的可能性。”