全可利(波生坦片)

全可利(波生坦片)
综合评分:  (5.0)
规格:625mg(以C27H29N5O6S计)
药品名称

商品名称:全可利
通用名称:波生坦片
英文名称:Bosentan Tablets

适应症

本品用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压,或者硬皮病引起的肺高压。

主要成份

化学名称:4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2,2’]-二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物

规格

625mg(以C27H29N5O6S计)

药物相互作用

细胞色素P450系统 :波生坦对细胞色素P450同工酶CYP 1A2、CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2C19和CYP 2D6没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。波生坦是CYP 3A4和CYP 2C9的轻微至中度的诱导剂,伴随使用本品时,被这2种酶代谢的血浆浓度可能降低。华法令 :伴随使用本品,500 mg每日2次,可使S-华法令和R-华法令的血浆浓度降低大约30%。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用本品125 mg bid,对凝血时间/INR没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量,但建议进行常规INR监测。辛伐他汀和其它他汀 :伴随使用本品时会降低辛伐他汀和其它主要活性β-氢氧基酸代谢物的血浆浓度,大约50%。本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其他主要受CYP 3A4代谢的他汀类的血浆浓度,对于这些他汀类,须考虑他汀功效下降。格列本脲 :在接受格列本脲伴随治疗的病人中观察到转氨酶升高的风险。因此,禁止本品和格列本脲联合使用,因考虑用其它替代的降血糖药物(见禁忌)。联用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。本品的血浆浓度也降低约30%。本品也可能降低其他主要由CYP 2C9和CYP 3A4代谢的降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物病人,须考虑血糖失控的可能性。酮康唑 :本品和酮康唑伴随使用可使本品的血浆浓度增加大约2倍。无需剂量调整,但应考虑本品作用增加。尼莫地平、地高辛、洛沙坦 :本品和地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。环孢素A :伴随使用本品可使血液中环孢素的浓度降低大约50%,联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30倍。但在稳态时,本品的血浆浓度仅仅高出3-4倍。禁止本品和环孢素A联用。没有进行他克莫司的药物相互作用的研究,但可预计有相似的相互作用,建议避免将本品和他克莫司伴随使用。激素避孕药 :没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP 3A4代谢,当与本品联用时有避孕失败的可能性,因此应采用另外或者替代的避孕方法。

不良反应

在安慰剂对照研究中,165名肺动脉高压病人每日接受本品250 mg(n=95)以及500 mg(n=70)。对667名肺动脉高压或者其他症状病人进行安慰剂对照和开放研究中,获得本品的安全性数据,剂量高达给予肺动脉高压推荐剂量的8倍,治疗期为1天到4.1年。在推荐的维持剂量125 mg bid,本品治疗的肺动脉高压病人中发生率超过1%的不良事件如下,不考虑药物因果(安慰剂组n=80例 ;本药组n=95例)。所有身体系统至少具有1次不良事件的总病人数在安慰剂组有75例(94%) ;本药组有90例(95%)。总不良事件数在安慰剂组有316例 ;本药组有317例。 1、全身疲劳 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。类流感病 :本药组有3例(3%)。流感 :安慰剂组有5例(6%) ;本药组有2例(2%)。昏睡 :本药组有2例(2%)。牙疼 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有2例(2%)。 2、心血管系统心房纤维性颤动 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有2例(2%)。心动过缓 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。心衰 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有3例(3%)。胸痛 :安慰剂组有5例(6%) ;本药组有6例(6%)。水肿 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有4例(4%)。水肿-下肢 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有8例(8%)。水肿-外周 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。发红 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有9例(9%)。血压过低 :安慰剂组有3例(4%) ;本药组有6例(6%)。心悸 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有5例(5%)。肺高压恶化 :安慰剂组有16例(20%) ;本药组有6例(6%)。昏厥 :安慰剂组有7例(9%) ;本药组有6例(6%)。 3、神经系统头晕 :安慰剂组有13例(16%) ;本药组有10例(11%)。头疼 :安慰剂组有16例(20%) ;本药组有20例(21%)。视觉模糊 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有3例(3%)。 4、胃肠系统腹痛 :安慰剂组有5例(6%) ;本药组有3例(3%)。上腹部痛 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。腹部肿胀 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有2例(2%)。便秘 :安慰剂组有3例(4%) ;本药组有3例(3%)。腹泻 :安慰剂组有6例(8%) ;本药组有5例(5%)。口干 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有3例(3%)。消化不良 :本药组有4例(4%)。肠梗阻 :本药组有2例(2%)。恶心 :安慰剂组有11例(14%) ;本药组有9例(9%)。直肠出血 :本药组有4例(4%)。呕吐 :安慰剂组有6例(8%) ;本药组有2例(2%)。 5、肝功能肝功能异常 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有4例(4%)。 6、肌肉骨骼关节痛 :安慰剂组有5例(6%) ;本药组有7例(7%)。背痛 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有4例(4%)。肌肉痉挛 :安慰剂组有3例(4%) ;本药组有4例(4%)。四肢疼痛 :安慰剂组有6例(8%) ;本药组有2例(2%)。 7、红细胞贫血 :本药组有2例(2%)。红细胞压积减少 :本药组有2例(2%)。 8、呼吸系统急性支气管炎 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。支气管炎 :安慰剂组有7例(9%) ;本药组有7例(7%)。咳嗽 :安慰剂组有8例(10%) ;本药组有5例(5%)。呼吸困难 :安慰剂组有8例(10%) ;本药组有4例(4%)。鼻出血 :安慰剂组有5例(6%) ;本药组有5例(5%)。咯血 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有2例(2%)。鼻咽炎 :安慰剂组有6例(8%) ;本药组有10例(11%)。鼻塞 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有2例(2%)。肺炎 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。窦炎 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有7例(7%)。呼吸道感染 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有4例(4%)。下呼吸道感染 :安慰剂组有2例(3%) ;本药组有2例(2%)。上呼吸道感染 :安慰剂组有9例(11%) ;本药组有11例(12%)。气喘 :本药组有2例(2%)。 9、皮肤和附器紊乱挫伤 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有3例(3%)。眼刺激 :本药组有2例(2%)。嘴溃疡 :本药组有3例(3%)。瘙痒 :本药组有4例(4%)。皮肤溃疡 :本药组有2例(2%)。 10、泌尿系统膀胱炎 :安慰剂组有1例(1%) ;本药组有2例(2%)。尿路感染 :安慰剂组有4例(5%) ;本药组有3例(3%)。 在肺动脉高压和其它疾病的本品安慰剂对照研究中,共677名病人接受本品治疗,288名病人接受安慰剂治疗,剂量范围为每天100-2000 mg,治疗期为4周至6个月,本品治疗病人中发生率高于1%的不良事件如下,不考虑药物因果(安慰剂组n=288例 ;本药组n=677例)。所有身体系统至少具有1次不良事件的总病人数在安慰剂组有220例(76%) ;本药组有529例(78%)。总不良事件数在安慰剂组有840例 ;本药组有1591例。心衰 :安慰剂组有64例(22%) ;本药组有120例(18%)。头痛 :安慰剂组有37例(13%) ;本药组有107例(16%)。头晕 :安慰剂组有39例(14%) ;本药组有80例(12%)。低血压 :安慰剂组有22例(8%) ;本药组有46例(7%)。潮红 :安慰剂组有5例(2%) ;本药组有45例(7%)。肝功能异常 :安慰剂组有62例(2%) ;本药组有40例(6%)。下肢水肿 :安慰剂组有4例(1%) ;本药组有32例(5%)。上呼吸道感染 :安慰剂组有18例(6%) ;本药组有32例(5%)。恶心 :安慰剂组有30例(10%) ;本药组有31例(5%)。腹泻 :安慰剂组有18例(6%) ;本药组有30例(4%)。胸痛 :安慰剂组有20例(7%) ;本药组有27例(4%)。呼吸困难 :安慰剂组有14例(5%) ;本药组有26例(4%)。咳嗽 :安慰剂组有13例(5%) ;本药组有26例(4%)。鼻咽炎 :安慰剂组有10例(3%) ;本药组有23例(3%)。贫血 :安慰剂组有3例(1%) ;本药组有23例(3%)。昏厥 :安慰剂组有12例(4%) ;本药组有20例(3%)。流感 :安慰剂组有14例(5%) ;本药组有20例(3%)。视觉模糊 :安慰剂组有7例(2%) ;本药组有20例(3%)。支气管炎 :安慰剂组有10例(3%) ;本药组有19例(3%)。尿路感染 :安慰剂组有12例(4%) ;本药组有18例(3%)。心悸 :安慰剂组有5例(2%) ;本药组有18例(3%)。背痛 :安慰剂组有8例(3%) ;本药组有17例(3%)。水肿 :安慰剂组有3例(1%) ;本药组有16例(2%)。呕吐 :安慰剂组有12例(4%) ;本药组有16例(2%)。便秘 :安慰剂组有7例(2%) ;本药组有15例(2%)。心绞痛 :安慰剂组有3例(1%) ;本药组有15例(2%)。关节痛 :安慰剂组有10例(3%) ;本药组有14例(2%)。疲劳 :安慰剂组有12例(4%) ;本药组有14例(2%)。异常疼痛 :安慰剂组有11例(4%) ;本药组有13例(2%)。发热 :安慰剂组有5例(2%) ;本药组有13例(2%)。体位性低血压 :安慰剂组有14例(5%) ;本药组有13例(2%)。瘙痒 :本药组有12例(2%)。下呼吸道感染 :安慰剂组有5例(2%) ;本药组有12例(2%)。窦炎:安慰剂组有5例(2%) ;本药组有12例(2%)。鼻出血 :安慰剂组有5例(2%) ;本药组有12例(2%)。痛风 :安慰剂组有7例(2%) ;本药组有12例(2%)。四肢疼痛 :安慰剂组有7例(2%) ;本药组有12例(2%)。肺炎:安慰剂组有2例(1%) ;本药组有11例(2%)。消化不良 :安慰剂组有3例(1%) ;本药组有11例(2%)。注意 :病人数量包括肺动脉高压病人和其他症状病人,在某些安慰剂对照研究中,使用高于推荐治疗肺动脉高压的剂量,本品治疗的病人比安慰剂组的病人发生率高的不良事件为头疼、潮红、肝功能异常、贫血和下肢水肿。本品治疗病人中发生率低于1%的不良事件为 :碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、哮喘、房室完全阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛(非心脏)、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、瘀斑、湿疹、嗜酸性细胞计数增加、鼻出血、红斑、眼炎、情绪激动、气胀、胃肠炎、糖耐受量受损、痛风、血尿、咯血、轻偏瘫、脑积水、高血糖、感染、失眠、肠梗阻、过敏、乳酸脱氢酶增加、疲劳、性欲增加、易排便、情绪不宁、嘴溃疡、肌肉痉挛、颤搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、梦魇、疼痛、恐慌、感觉异常、外周局部出血、畏光、肺炎、肾衰、肾功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不宁腿综合征、负重感、颤抖、皮肤变色、嗜睡、痰液增加、Stevens-Johnson综合征、蛛网膜下腔出血、出汗增加、心动过速、口渴、血小板减少、耳鸣、震颤、尿频、尿深、寻麻疹、迷走发射、心室心率失常、心动过速、眩晕、虚弱、体重降低以及眼球干燥。实验室异常 :安慰剂对照研究中,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)高于正常上限值3倍的发生率在本品治疗病人中为11%(n=685),在安慰剂治疗组中为2%(n=280)。95名肺动脉高压病人接受本品125 mg bid治疗,12%病人的ALT和AST和AST增加3倍 ;70名肺动脉高压病人接受本品250 mg bid治疗,14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125 mg bid治疗病人中,2%病人ALT和AST增加8倍 ;接受250 mg bid治疗病人中,7%病人ALT和AST增加8倍。胆红素升高至超过正常值上限的3倍,与本品治疗的658名病人中的2名(0.3%)转氨酶升高有关。本品引起的ALT和AST升高是剂量相关的,发生于治疗的早期,偶尔晚期发生。通常进展缓慢,无典型症状,当治疗中断或者停止后是可逆的。持续用本品治疗,转氨酶升高也可能自然逆转。在所有使用本品的安慰剂对照试验中,治疗组6.2%的病人和安慰剂组2.9%的病人出现显著血红蛋白降低(比基线值降低超过15%,且<11 g/dl)。在125和250 mg bid剂量治疗的肺动脉高压病人中,3%的病人血红蛋白显著减少,安慰剂对照组为1%。观察到治疗组57%的病人和安慰剂组29%的病人血红蛋白浓度至少下降1 g/dl。血红蛋白降低至少1 g/dl的病人中,80%的病人血红蛋白减少出现在本品治疗的前6周。治疗组68%的病人和安慰剂组76%病人的血红蛋白浓度在治疗期间保持在正常范围,还不清楚血红蛋白变化的原因,但并没有出血、溶血或者骨髓毒性。建议在治疗后的第1和第3个月以及随后每隔3个月检查血红蛋白浓度。体液潴留 :在安慰剂对照研究中,1611名严重慢性心衰病人接受本品治疗,治疗期平均1.5年,在研究中,发现以前肺动脉高压研究中没有观察到的新的安全性结果。由于慢性心衰恶化而导致早期入院率增加,本品和安慰剂组间的死亡率没有差异,在研究末期,本品和安慰剂组病人间的总体入院人数或死亡率均没有差异,本品治疗的前4-8周中观察到的入院率增加可能是由于体液潴留的结果。在试验中,下面这些症状表明体液潴留 :早期体重增加、血红蛋白浓度降低、血红蛋白浓度降低和腿水肿发生率增加。在肺动脉高压病人的安慰剂对照试验中,外周水肿和血红蛋白浓度降低,没有因临床恶化而很早入院的证据。建议监测病人的体液潴留症状(例如体重增加)。建议在出现体液潴留时采用利尿剂治疗,或者增加正在使用的利尿剂剂量。建议在本品治疗前,对有体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。

禁忌

以下病人禁用本品 : 1、对于本品任何组分过敏者 ; 2、怀孕或者可能怀孕者,除非采取了充分的避孕措施,在动物中报道有胎儿畸形 ; 3、中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶,即天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上线的3倍(ULN),尤其是 4、总胆红素增加超过正常值上限的2倍 ; 5、伴随使用环孢素A者 ;伴随使用格列本脲者。

注意事项

如果病人系统收缩压低于85 mmHg,须慎用本品。 血液学变化 :用本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9 g/dl),可能是由于血液的稀释,多数在本品治疗开始的数周内观察到,治疗4-12周后稳定,一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度,随后每3个月检查1次,如果出现血红蛋白显著降低,须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。体液潴留 :严重慢性心脏衰竭的病人用本品治疗伴随住院率升高,因为在本品治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化,可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状(例如体重增加),出现症状后,建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量,建议在开始本品治疗前,对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。 肝脏转氨酶升高病人的处理 : ALT/AST水平>3及≤5 ULN,治疗和监测的建议如下 :再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测1次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。 ALT/AST水平>5及≤8 ULN,治疗和监测的建议如下 :再做一次肝功能检验证实,如果证实,减少每日剂量或者停止治疗,至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平,考虑继续或者再次使用波生坦(见再次治疗)。 ALT/AST水平>8 ULN,治疗和监测建议如下 :必需停止治疗,不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高,伴随有肝脏损伤的临床症状(例如 :恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸,或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时,治疗必需停止,不考虑使用波生坦。再次治疗 :仅当本品治疗的潜在益处高于风险,而且转氨酶位于正常值内,才考虑再次使用波生坦,本品以开始的剂量再次使用,转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测,过2周后再检测,随后根据以上建议进行。

储藏

室温保存,15-30°C。

批准文号

H20110291

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