商品名称：博路定
通用名称：恩替卡韦片

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

恩替卡韦。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

1mg*7片

1.体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、286和2E1。 2.在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和286。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。 3.由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用，同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。 4.患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验(A1463012，AI463023，AI463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。 3.国外临床不良事件表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。 a.包括可能，很可能相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。 b.AI463022和AI463027研究。c、包括AI463026和AI463024，AI463014研究是一个多国家的，随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。 3.国外临床检测指标异常表3四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。 a.治疗期间，除白蛋白（＜2.5g/dl），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT＞10倍ULN和＞2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级， b.AI463022和AI463027研究。c、包括Al463026和AI463014，AI463014研究是—个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100ml拉米夫定，持续52周。d包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规e、3级=3+大量、≥500mg/dL；4级=4+，显著、严重f、3级=3+大量；4级=≥4+，显著、严重、多量ULN：正常值高限在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。 4.故在用药期间，需定期检测肝功能。停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）肝炎症状急性加剧或ALT复燃的定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。 5.所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。a参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。AI463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg(N=51)或安慰剂(N=17)治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警告】3：合并感染HIV）。 6.在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良事件有：ALI升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。上市后的不良反应本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关系。免疫系统失调：类过敏反应。皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。 7.代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和失代偿期肝病或其他严重疾病或药物暴露相关。失代偿期肝病患者乳酸酸中毒的风险较高。肝胆系统异常：转氨酶升高。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

1.肾功能不全的患者肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。肝移植受体患者恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能（见【药代动力学】）。 2.耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项：HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184、rtS202和rtM250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。 3.在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1，2，3，4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%，15%，36%，47%和51%。患者须知患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任伺新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。 4.应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会（见【警告】3．合并感染HIV）。使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

密封，15-30℃干燥处保存。

国药准字H20052237

中美上海施贵宝制药有限公司