本病的鉴别诊断应分为两步走：第一步是淀粉样变性与其他疾病的鉴别;第二步是肯定了淀粉样变性诊断之后，对淀粉样变性类型的鉴别，因为不同类型淀粉样变性在治疗及预后方面均有所不同，故淀粉样变性类型的鉴别具有重要的临床意义，而此点易被忽略。
本病呈慢性病程，多发于中老年人，对中老年人不明原因的器官慢性肿大和(或)功能不全，应想到本病的可能性，尤其对不明原因的多器官(心，肾，肝，脾，舌等)肿大和功能不全，应将此病列为鉴别疾病之一，由于本病的临床表现不具特异性，故多采用排除法，即对找不到明确原因的器官肿大和功能不全，应将本病列为必须排查的疾病之一，最终的诊断则依赖活体组织的病理检查。
当活体组织的病理检查(光学显微镜，刚果红染色后偏振光下检测)证实为淀粉样变性后，进而应鉴别淀粉样变性的类型，淀粉样变性类型的鉴别依据临床表现特点和淀粉样变性物质(蛋白质)的生物化学特点，若临床表现为多系统，多器官受累，患者又无血液透析史，家族史，多神经病变，则基本上可以排除血透相关淀粉样变性，家族性地中海热，家族性多神经病，老年性淀粉样变性，中枢神经系统淀粉样变性及局限性淀粉样变性，而应考虑原发性系统性淀粉样变性，伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性和继发性系统性淀粉样变性，这3种系统性淀粉样变性的鉴别既依据临床表现，也依据淀粉样物质特性的鉴定，伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性病人应有骨髓瘤的临床表现(骨痛，贫血，感染，高黏滞血综合征，高钙血症等)，骨穿可见骨髓瘤细胞，X线检查可见溶骨性病变，蛋白电泳可见M蛋白，故不难与原发性系统性淀粉样变性区别，继发性系统性淀粉样变性多继发于慢性感染性疾病(结核病，骨髓炎，支气管扩张，麻风等)或慢性炎症(如类风湿关节炎，舍格伦综合征)，临床上有原发病(感染或炎症)的显著表现，可资鉴别，其次，原发性系统性淀粉样变性的蛋白质是免疫球蛋白的轻链λ或κ，而继发性系统性淀粉样变性的蛋白质是AA蛋白，应用酶标或荧光标记的单抗检测，即可区分两者。
