目前在我国，引起肝衰竭的主要病因仍然是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒,约占80-85%)，其次是药物或肝毒性物质(如酒精、化学制剂等);而在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因，酒精则常导致慢性肝衰竭。另外妊娠急性脂肪肝、自身免疫性肝病、寄生虫感染等也可导致肝衰竭的发生。
儿童肝衰竭的病因未明多见，遗传代谢性疾病(包括肝豆状核变性、半乳糖血症、酪氨酸血症、Reye综合征、新生儿血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)。朱世殊等分析120例肝衰竭患儿,在婴儿组和1岁以上组中病因不明均占第一位，分别为40.6%和 30.7%。
造成肝衰竭的病因可以是单一因素，如感染某种肝炎病毒、酒精中毒、服用某种药物等，也可以是多种因素共同所致，如在慢性肝炎基础上重叠感染其他病毒、慢性酒精中毒基础上合并病毒感染等。
