老年人易患抑郁症是一个受到广泛关注的问题。其病因无疑是多因素的。早年发病的抑郁症患者，具有明显的遗传倾向，晚年发病者遗传倾向小。近年来研究已积累了大量的生物学和心理学的资料。研究表明，老年期抑郁症的病因可能与机体老化，特别是脑细胞的老年退行性改变有关，也与老年人频繁遭受的精神挫折有关。
1.增龄引起的中枢神经系统生物化学变化 随着年龄的增长，中枢神经系统会发生各种生物化学及神经内分泌、神经递质的变化，而这些变化对老年期抑郁症的发病起着重要的作用。
(1)去甲肾上腺素(NE)系统：近10余年来积累的一些研究结果提示，情绪抑郁与脑组织内受体部位儿茶酚胺，特别是NE的绝对或相对缺乏有关。有研究报道，NE系统的活动性随年龄的增长而降低。以往的研究表明，随年龄的增长，蓝斑核的神经细胞数目减少。由于这种神经核向中枢神经系统广泛分布 NE能纤维，所以随着年龄的增长，脑组织内NE的含量下降。此外也有报道，在这种神经细胞减少的同时，合成NE所必需的酪氨酸羟化酶、多巴胺脱羧酶活性降低，而有降解作用的单胺氧化酶(MAO)活性反而随年龄增长而升高，特别是女性，绝经期后雌激素分泌减少，造成脑组织内NE浓度降低，但也有相反的报道。
(2)5-羟色胺(5-HT)系统：近来研究认为5-HT直接或间接参与调节人的心境。5-HT功能活动降低与抑郁症患者的抑郁心境、食欲减退、失眠、昼夜节律紊乱、内分泌功能紊乱、性功能障碍、焦虑不安、不能对付应激、活动减少等密切相关;而5-HT功能增高与躁狂症有关。 由于5-HT含量减少与抑郁症发病有重要关系，许多学者在研究探讨年龄增长引起的5-HT变化。采用正电子发射断层摄影术(PET)研究5-HT受体的结果表明，随年龄的增长，5-HT2受体的结合在苍白球、壳核、前额叶均减少。这一结果提示，5-HT神经细胞减少或与5-HT2受体结合的5-HT过剩，形成代偿性变化。Robinson等(1971)对55例因衰老死亡而精神正常的老人进行尸体解剖，分析他们后脑部位NE和5-HT的浓度，发现两个神经介质的浓度随年龄增长而减少。但也有研究报道称，人脑脊液中的5-HT代谢产物5-HIAA(5-羟吲哚醋酸)随年龄增长而上升。因此，5-HT系统随年龄增长的变化，尚无一致的研究结果。色胺酸是合成5-HT的前体，有报道说抑郁症患者血液中色胺酸下降，支持5-HT功能低下的假说。
(3)多巴胺(DA)系统：大脑组织中的DA含量降低，与机体老化有关。已有的研究表明，随着正常老化过程，一些特定的脑区，特别是黑质纹状体DA含量明显下降，可能是酪胺羟化酶和多巴胺脱羧酶不足所致。近期研究提示，DA功能减少是老年人易患抑郁症的原因之一。
(4)乙酰胆碱(Ach)系统：Tanowry(1972)年认为乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间存在张力平衡，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可导致抑郁;而肾上腺素能神经元过度活动，可导致躁狂。因此，抗抑郁药的抗胆碱能效应在这种类型的抑郁症中可能发挥抗抑郁作用。
现有的研究提示，Ach与双相情感障碍有关。Dilsaver曾报道，停用具有抗胆碱能作用的抗抑郁剂后，可使躁狂症状“反跳”，提示与药物所致的胆碱能毒蕈碱受体超标有关。近年来的研究表明，胆碱能系统与记忆障碍、情感障碍应激状态密切相关。胆碱功能增强，可导致抑郁发作;增加胆碱能活力，可加重抑郁状态，并可使一些正常对照者出现抑郁发作。故有学者认为，胆碱能系统参与情感调节，并提出情感调节的胆碱能——肾上腺素能平衡学说。既肾上腺素能增强，可引起人和动物兴奋，乙酰胆碱能增强则引起抑郁。正常时二者相互制约，保持正常的神经功能状态。Newhouse提出，毒蕈碱能神经功能障碍与老年性抑郁的认知和情感变化密切相关。但是，年龄造成的Ach系统变化还不能肯定。由此可见，机体老化过程明显影响单胺机制，可能是一个重要的易感因素。
(5)促肾上腺皮质激素(ACTH)系统：在抑郁症的发病过程中，神经内分泌系统的明显异常是ACTH系统增强，这可从血浆皮质醇浓度上升以及在地塞米松抑制试验(DST) 中不出现抑制血浆皮质醇浓度的反应性上升观察到。Rosenbaum等人(1984)对20～78岁抑郁症患者进行地塞米松抑制试验。结果发现，18%的 65岁以上老人血浆皮质醇浓度出现不受抑制反应，年轻患者仅有9.1%不受抑制，这是否反映了老年人有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统功能紊乱的倾向，是否是由于难以吸收和代谢地塞米松造成，还在研究探讨之中。此外，所有神经内分泌系统，尤其是ACTH系统容易受睡眠-觉醒节律、饮食、疾病、医疗、应激等非特异性因素影响，老年人更容易出现异常。最近研究发现，抑郁症患者不仅血浆皮质醇浓度增加，而且分泌昼夜节律也有改变，正常人肾上腺皮质分泌皮质醇有典型的昼夜节律，即早上开始升高，傍晚和午夜最低，而抑郁症患者无晚间自发性皮质醇分泌抑制。多数研究认为皮质醇分泌过多，与应激无关，而与抑郁本身有关，且随临床症状缓解而渐趋正常。其次4.0%抑郁症患者在上午11时服地塞米松1mg后，次日下午4时及11时测定血浆皮质醇高于 37.95nmol/L(5mg/dl)为阳性，即地塞米松不能抑制皮质醇分泌。新近研究发现，老年期抑郁症患者DST的阳性率高。DST异常在抑郁症患者中是比较常见的，往往随临床症状缓解而恢复正常。DST异常者提示需用药物治疗。用药物治疗的患者DST改变往往出现在临床症状缓解之前，DST持续阳性者，提示预后不良。还有研究发现，重抑郁症患者脑脊液中促皮质激素释放激素(CRH)的含量增加，而认为抑郁症HPA异常的基础是CRH分泌过多。
(6)生长激素(GH) 系统：抑郁症患者24h的GH分泌量是上升的，但通常GH随年龄增长而减少，而且对促性腺激素释放因子(GRF)的反应亦降低。最新研究发现，抑郁症患者 GH系统对可乐定刺激反应是异常的，通过测定突触后α受体敏感性发现，抑郁症患者GH反应低于正常对照组，这种异常在治疗后仍持续存在并被认为是抑郁症的特殊性标志。尽管有证据表明抑郁症患者GH的调节不正常，但其机制尚未明确。免疫组织学研究表明，分泌GH的神经细胞的大小和数量均随年龄增长而减少。故有人认为，GH系统功能随年龄增长而降低。
(7)促甲状腺激素(TSH) 系统：研究发现抑郁症患者血浆TSH显著降低，游离T4显著增加，而患者对抗抑郁药的反应可能与游离T4下降有关。许多研究还发现，25%～70%抑郁症患者的TSH对TRH(促甲状腺激素释放激素)的反应迟钝，TSH反应随抑郁症状缓解而趋于正常。TSH反应迟钝的患者预示对抗抑郁药治疗效应好。有人提出根据治疗前后TRH试验改变指数(△△TSH)的变化来预测复发可能性，并认为△△TSH可能有助于医生决定何时中止治疗。TSH反应迟钝的病理生理意义不明，有人认为TRH分泌增多，可使垂体TRH受体敏感性降低，因而出现TSH反应迟钝。 (8)各种胺代谢与修正胺假说：有人认为抑郁症患者脑内5-HT含量低下是遗传决定的物质基础，但必须伴有其他生物胺系统的功能失调才可导致发病。即在 5-HT偏低的基础上，若NE增多，就会导致躁狂症，而如果NE减少，就会导致抑郁发作。也有研究认为患者发病不但与生物胺数量有关，且与受体敏感性有关。即当体内游离胺减少时，突触前后膜受体敏感性降低，导致抑郁发作。
2.生物节律变化 生物的生理活动水平有与昼夜变动相对应的周期性变化，它是生物在不断变动的环境中进化和适应的结果。人类的体温，睡眠-觉醒、内分泌、消化、代谢和排泄，都有接近24h的生理节律。
3.脑组织结构改变 Jacoby对50例正常老人(60岁以上)做头部CT检查，发现有脑室扩大的倾向。1983年，Jacoby又对41例老年抑郁症患者做头部CT检查，发现9例(22%)有脑室扩大，故认为器质性脑损害可能在一些老年抑郁症病人中有重要的病因学意义。经过对上述病人的随访，并与无脑室扩大的老年抑郁症患者比较，发现具有脑室扩大的老年抑郁症患者的2年死亡率明显增加。同时还发现除脑室扩大外，老年抑郁症患者还有脑沟增宽，小脑蚓部萎缩，第三脑室扩大，脑密度降低等改变。半数以上患者的症状与左侧额叶病灶显著相关。病灶前缘越靠近额极，病情就越严重。有学者认为，晚发病的老年性抑郁病患者与早发病者比较，脑室扩大和皮质萎缩更明显，故脑组织退行性改变可能对晚发病的老年抑郁症病因学意义更为重要。单光束发射计算机体层摄影术(SPECT)研究发现(邓红等 1997)，抑郁症患者左下额、左前颞及扣带回皮质的局部脑血流显著下降，而右上额、右下额和内侧顶叶、枕叶的局部脑血流也有下降，上额皮质局部脑血流还存在两侧不对称性。磁共振成像(MRI)发现老年抑郁症患者皮质下白质显示对MRI信号超敏感，而重症抑郁症则表现为壳核容积缩小。
4.遗传因素与APOE基因 情感障碍有明显的遗传倾向。在其病因中，遗传因素是主要内因，起影响远甚于环境因素。近年对APOE基因与阿尔茨海默病(AD)之间的关系研究最多，许多研究已明确发现APOE基因与AD易感性有关。虽然遗传因素在老年抑郁症患者中似乎显得不太重要，但老年抑郁症与AD关系密切，在症状学特征、病理、生理或解剖上都可能有类似于AD的变化，而这些特征和变化又与APOE基因密切相关，所以，APOE基因仍有可能是老年抑郁症的潜在病因。总结有关老年抑郁症与APOE基因关系的研究发现，与临床观察、病理学和神经生化研究及CT、MRI检查等方面一致。老年抑郁症与AD还有着共同的遗传危险因素。
5.心理社会因素 老年期间，一方面是对躯体疾病及精神挫折的耐受能力日趋减退，另一方面遭遇各式各样的心理刺激的机会越来越多，不幸的应激生活事件，如老伴亡故、子女的分居、地位的改变、经济的困窘、疾病缠身、居住地动迁等等，都给予或加重老年人的孤独、寂寞、无用、无助感，成为心境沮丧、抑郁的根源。长期的生活逆遇或挫折也可产生或诱发抑郁症。另外，个性的自卑、压抑与逆来顺受、过分内向、对挫折和不幸习惯地采取悲观的认知态度与消极被动的应对方式，以及缺乏社会支持 (交友甚少)，也易产生抑郁症。Post(1972)报道，92例老年期抑郁症，78%在发病前不久有不幸应激生活事件。Paykeil(1978)报道，老年期抑郁症患者，1/3在病前不久有过生离死别的生活事件，1/4在病前患躯体疾病，其余的也遭遇了诸如退休、经济困难之类的生活事件。国内林其根 (1978)比较了老年期和青壮年期抑郁症发病前生活事件的作用，发现病前1年内，其不幸生活事件发生率都相当高，青壮年为39.6%，老年为83%。可见，不良生活事件的致病作用在老年人中更为显著和突出。老年人在生理老化的同时，心理功能也随之变化，心理防御和心理适应能力减退，一旦遭遇不幸，便不易重建内环境的稳定。如果又缺乏社会支持，心理活动的平衡更难维持，有可能导致抑郁症的发生、加重或复发，即使是轻、中度不幸生活事件也可能致病，这一点在老年人具有重要意义。