本病的病因目前还不十分清楚，可能与遗传、生化和社会心理等因素有关。这些因素错综复杂并相互交织，对抑郁的发生均有明显影响。
遗传因素
调查中发现大约有40%～70%的患者有遗传倾向，即大约将近或超过一半以上的患者可有抑郁症家族史。因此抑郁症患者的亲属，特别是一级亲属发生抑郁症的危险性明显高于一般人群。国内外对老年期情感障碍的遗传因素的研究显示，老年期首次起病患者的遗传负荷明显低于早年起病者。老年抑郁症的遗传方式目前尚无定论，但多数学者认为是多基因遗传
社会心理因素
一方面老年人在生理“老化”的同时，心理功能也随之“老化”，心理防御和心理适应的能力减退，一旦遭遇生活事件便不易重建内环境的稳定，如果又缺乏家庭和社会的支持，心理活动的平衡更难维持;另一方面老年期更易发生重大生活事件，如躯体疾病、外伤、活动受限、失明、失聪、离退休、经济困窘、生活环境恶化、社交隔绝、丧亲和被遗弃等。因而遭受各种心理应激的机会也越来越多。因此社会心理因素在老年抑郁症发病过程中的作用就显得更为突出。此外，病前人格特征如焦虑、强迫、冲动等特质也与老年抑郁症的发病有关。
生化代谢和神经内分泌异常
神经递质代谢研究和精神药理学研究资料初步证实了中枢神经递质代谢异常可能与老年抑郁症的发生有关。主要有5-羟色胺(5-HT)假说、去甲肾上腺(NE)假说、多巴胺(DA)假说及γ-氨基丁酸(GABA)假说等。目前以5-HT假说和NE假说较为肯定。但具体的作用机制还不明确，针对老年期情感障碍的研究更少。
研究发现重性抑郁患者，存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和下丘脑-垂体-甲状腺素轴(HPT)的功能异常。神经内分泌改变的病理生理意义目前还不明确，有待于进一步研究阐明
大脑解剖结构和病理改变
近十几年来，CT和MRI技术相继用于情感障碍的研究。国外研究提示，老年期抑郁症患者有脑室扩大的倾向，且有脑室扩大者的发病时间较晚，两年死亡率明显增加，提示器质性脑损害对老年期抑郁症可能具有一定的病因学意义。另有学者认为，晚发病的老年性抑郁与早发病者相比较，脑室扩大和皮质萎缩更明显，故脑组织退行性变可能对晚发性老年抑郁症的病因学意义更大。但是目前关于老年期抑郁症患者的脑形态学研究尚未完全成熟，有待进一步积累资料追踪研究。