鳞状细胞癌应同良性慢性溃疡和结核性溃疡相鉴别，早期与基底细胞癌相似，应与黑素瘤、角化棘皮瘤、色素痣、放射性溃疡、光照性角化症及其他恶性皮肤肿瘤和肉芽肿等病相鉴别。一般根据临床表现，特别是组织病理检查可以鉴别。
组织病理上应与假癌性增生(pseudocarcinomatous hyperplasia)鉴别。后者见于慢性增生性炎症，组织象颇似一级、二级鳞癌。但鳞状细胞通常分化良好，非典型性如个别细胞角化、核增生染色深则轻微或无。此外，常见白细胞侵入增生的表皮中，使某些表皮细胞崩解，而鳞癌则无此现象。必要时尚需借助多次活检并结合临床鉴别。