HUS病因至今不明，细菌、病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS的发生有关
1.遗传因素
HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人，预后较差，死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病，可反复发作，预后较差。
2.感染
(1)细菌：分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染，导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。
(2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒，某些病毒感染后HUS的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。
(3)其他：立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。
3.癌症伴随HUS 某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生，发生率为4%，一般用药6～12个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征，预后差，病死率高达70%。此外，长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。
4.药物或某些化学物质 除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。
5.其他因素 成人HUS也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素。