根据临床表现和实验室结果，不难对XLA做出诊断。但应与其他原因引起的低丙种球蛋白血症相鉴别。在2岁内者应与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症相鉴别，后者的血液循环中B淋巴细胞数是正常的，疾病本身具有自限性，多在2岁后逐渐恢复正常。在儿童期发病的患者需与常见变异型免疫缺陷病鉴别，后者可累及两性，血液循环中B淋巴细胞数正常或减低，血清中Ig降低的程度较轻。
1.婴儿生理性低丙种球蛋白状态 一般情况下，血清IgG不低于350mg/dl，IgM和IgA含量超过20mg/dl，故能与XLA相鉴别。个别可疑病例，3个月后血清IgG、IgM和IgA明显上升趋势，则可排除XLA。
2.婴儿暂时性丙种球蛋白缺乏症 本病血清总Ig水平不低于300mg/dl，IgG不低于200mg/dl，一般于生后18～30个月时自然恢复正常。
3.严重联合免疫缺陷病(SCID) 发病年龄较XLA更早，多于出生后不久即开始发病，病程严重，外周血T细胞和B细胞数量均显著减低，3种Ig均甚低或检测不到。T细胞功能发生严重缺陷，全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小，多低于2g，且缺乏胸腺小体。预后较XLA更差。
4.慢性吸收不良综合征和重度营养不良 患儿同时存在血浆低蛋白血症和低白蛋白血症，而低免疫球蛋白血症的程度较轻，达不到XLA的程度，故较易相互区别。