关于先天性胃壁肌层缺损的病因有如下几种学说。
1.胚胎发育异常
在胚胎发育过程中，胃壁环肌最早发生，始于食管下端，逐渐向胃底和胃大弯部位发展，在胚胎第9周时出现斜肌，最后形成纵肌。如果在某一阶段出现发育障碍就会导致胃壁肌层缺损。
2.胃壁局部缺血
在围产期呼吸障碍、低体温和低氧血症时，出生前后窒息而致局部缺血，胃壁血运障碍，使黏膜肌层受损，或因胃酸过度增高，婴儿体内可出现代偿性血液重新分布，使大脑和心脏等重要器官血液供应增加，而胃和肠的血液供应明显减少，使胃肠道发生缺血坏死。
3.胃内压增高
新生儿的黏膜下层组织脆弱，弹力纤维欠发达，极易出现胃扩张。
如果患儿胃内容物通过延迟，哺乳、吸吮和哭闹时吞下空气，均可使胃内压上升，出现胃扩张，最后导致胃壁肌层缺损处破裂。