病原体钩端螺旋体(简称为钩体)是引起本病的主要原因。钩体在形态上具有12～18个螺旋，两端有钩，呈活跃的旋转运动，具有极强的穿透能力。钩体可在含兔血清培养基有氧的条件下缓慢生长，但若接种于敏感动物(如豚鼠和金地鼠)则可明显提高阳性率。在体外适宜的条件下可存活1～3个月，而对寒冷、干燥和一般消毒剂非常敏感。目前钩体主要是根据血清学反应进行分类。我国有18群70型，近年国内已开展应用钩体的单克隆抗体技术进行分类，用DNA探针对钩体分类鉴定也取得初步的成功。
钩体经皮侵入人体后，可经淋巴系统或直接进入血循环繁殖，并产生毒素，而致全身毒血症状群。入侵的钩体广泛分布在人体内各内脏器官，但钩体在器官中存在的量与器官的病损程度并不完全一致。钩体本身并无直接的致病作用，而钩体毒素与器官组织间的相互作用是引起组织损伤及其毛细血管损害的主要原因，随病情的发展而出现各重要器官的功能严重紊乱。
以黄疸出血型钩体病为例，其出血倾向并非凝血酶原或血小板的减少所致，而是与血管内皮损伤导致的毛细血管损害相关。病理学检查，如血管内皮肿胀、肌浆网扩大、线粒体肿大，这些内皮细胞坏死的最初反应在各脏器中均可出现，提示在内皮坏死之前已出现内皮的功能和通透性的改变。实质肝细胞坏死及炎症反应轻微，提示其肝功能紊乱乃在肝细胞亚细胞水平上，酶功能紊乱所致。在对实验性急性肾衰的研究中发现，往往都存在明显的缺血或毒素对肾的损伤，这与本病患者出现钩体性败血症和全身对局部感染的反应增强的感染相关调节机制有关，也提示钩体是亲肾性病原体之一。
通过肾小管微灌注技术测定肾小管的管腔侧与上皮细胞内侧间的跨膜电位差、水及钠钾的通透性，发现在钩体病模型动物这些指标异常，但当加入加压素后则恢复正常，提示钩体病相关肾病的肾小管尿浓缩功能异常。除近端肾小管钠重吸收障碍外，髓质部分的集合管对加压素反应性减弱而导致水通透性降低可能也是一个重要的原因。